编者按：

 

世界卫生组织（WHO）消除病毒性肝炎行动计划提出的目标为：到2030年，慢性乙肝的诊断率达到90%，符合治疗指征患者的治疗率达到80%，新发感染减少90%，相关死亡减少65%。然而，根据近年的数据，我国大陆和香港地区慢性乙肝的诊断率分别仅为19%和27%，治疗率分别仅为11%和22%，而全球慢性乙肝的诊断率和治疗率分别仅为10%和5%，距离实现WHO到2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标任重而道远。在第十三届亚太原发性肝癌专家会议（The Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting，APPLE 2023）上，中国香港大学司徒伟基教授受邀做了关于长期抗HBV治疗的风险和获益的专题报告。本刊特将该报告内容整理成文，供广大同道学习交流。

 

 

提高检出率，助力实现消除HBV的目标

 

2016年，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，其中只有小部分得到诊断和治疗。新加坡Tan等进行的一项系统综述和荟萃分析表明，在所有慢性乙肝患者中，汇总的肝硬化的患者比例高达9%（95%CI：8%-10%），其中，西太平洋地区F3期肝纤维化的患者比例为21%（95%CI：19%-23%）。按照2015年WHO指南，肝硬化、丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常、HBV DNA水平超过2000 IU/mL或20000 IU/mL的患者符合抗病毒治疗的指征，所有患者中，符合治疗指征的汇总比例为19%（95%CI：18%-20%），范围从社区研究的12%（6%-18%）到临床中心研究的25%（19%-30%）不等，其中，西太平洋地区符合治疗指征患者的汇总比例为17%-25%。因为是基于单个时间点的临床数据，有相当大的异质性。

 

为了实现到2030年慢性乙肝相关死亡减少65%的目标，对慢性乙肝患者的照护需要一个连续的过程，包括筛查和检测、对检出的慢性乙肝患者进行诊疗、监控病情、监测疾病进展风险和管理并发症等环节，然而，普通人群的HBV检测率仍然较低，这一环节存在很大的遗漏和缺失。我们通过数字化众包的创新性干预措施，利用智能手机，为初级医疗保健患者提供1分钟的视频宣传信息，与基于医疗机构的诊疗模式相比，患者的HBV检测率显著增加（aOR为1.79），减少了HBV病耻感。

 

长期持续抗病毒治疗的重要性

 

慢性乙肝治疗的短期目标是获得病毒学应答（HBV DNA转阴）和生化应答（ALT恢复正常），随着持续治疗，患者获得HBeAg转阴或血清学转换以及组织学改善的比例不断提高，部分患者可以获得HBsAg清除和肝纤维化消退，治疗的长期目标是降低肝硬化及肝细胞癌（HCC）的发生风险，减少肝移植的需求和死亡。

 

（引自专家报告幻灯）

 

核苷（酸）类似物适用于慢性乙肝的长期治疗

 

恩替卡韦（ETV）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和富马酸替诺福韦二吡呋酯  （TDF）等核苷（酸）类似物（NA）口服方便，安全性非常好，耐药率极低，适用于慢性乙肝的长期治疗。

 

对于年龄>60岁、有骨骼系统疾病（长期应用激素或影响骨密度的其他药物、有脆性骨折史、骨质疏松）或肾功能障碍[估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min^-1·1.73 m^-2、白蛋白尿>30 mg/24 h或尿蛋白阳性、血磷<2.5 mg/dl、血液透析]的患者，优先选择ETV或TAF，而不是TDF。对于妊娠或近期有妊娠计划的育龄期女性或者合并HIV感染的患者，优先选择TDF治疗，而不是ETV或TAF。母乳喂养并非抗病毒治疗的禁忌证。

 

TAF用于治疗慢性乙肝的疗效和TDF相似，肾脏和骨骼安全性明显提高。治疗2年后，TAF治疗组髋部和腰椎的骨密度降幅显著小于TDF治疗组（平均变化分别为-0.33%对比-2.51%和-0.75%对比-2.57%，P值均<0.001），TAF治疗组eGFR中位数的下降幅度也显著小于TDF治疗组患者（-1.2 mg/dl对比-4.8 mg/dl，P<0.001）。

 

核苷（酸）类似物治疗通常不能停药

 

我们于2015年发表的一项多中心前瞻性研究纳入根据亚太肝脏研究学会（APASL）指南达到停药标准的亚洲HBeAg阴性慢性乙肝患者，应用ETV治疗≥2年，且达到HBV DNA检测不出≥3次，每次检测间隔6个月，停药24周和48周时，患者的病毒学复发率分别为74.2%和91.4%。因此，慢性乙肝患者停用NA后的复发风险很高，应坚持长期治疗，不能轻易停药，除非达到HBsAg清除，并且没有肝硬化的迹象。

 

（引自专家报告幻灯）

 

重视停药后的安全性问题

 

慢性乙肝患者需要长期治疗，但并非终身治疗，部分患者仍然可能实现停药，并且复发风险很低，需要应用HBsAg定量水平等标志物进行指导。我们团队的一项研究表明，无肝硬化的慢性乙肝患者如果达到治疗结束时HBV RNA检测不出，并且HBsAg水平< 10 IU/mL，停用ETV后48周的累积复发率低于10%（9.2%）。Hirode等发表的一项国际多中心多种族队列研究表明，如果患者治疗结束时的HBsAg水平<10 IU/mL，亚洲患者和白人患者停用NA后48周时的HBsAg清除率可达到80%左右。因此，部分患者停用NA后，可维持持久应答。

 

Hall等发表的一项荟萃分析表明，HBeAg阴性慢性乙肝患者停用NA后随访1-3年，患者的累积HBsAg清除率仅为4%左右，少数研究报告西方患者人群停用NA后的HBsAg清除率较高（12%-21%）。上述Hall等发表的荟萃分析结果显示，停用NA后，发生肝脏失代偿、肝脏相关死亡、接受肝移植或HCC的患者比例仅为0.5%。

 

然而，队列研究的数据并不能直接用于真实世界的临床实践。Hsu等发表的一项真实世界研究表明，患者停用NA后，严重急性发作（SAE）的年发生率为1.14%（95%CI：0.81%-1.57%），2年之内和之后的SAE年发生率分别为1.84%（95%CI：1.20%-2.70%）和0.63%（95%CI：0.32%-1.10%），发生SAE后，最令人担忧的是进展至慢加急性肝衰竭（ACLF）和发生死亡的风险较高（分别为18.4%和7.9%）。

 

（引自专家报告幻灯）

 

各大指南关于停用核苷（酸）类似物的推荐意见

 

除了无肝硬化的患者达到HBsAg清除后可以停用NA之外，各大指南关于HBeAg阴性慢性乙肝患者停用NA的推荐意见有所不同。2017年EASL指南建议：对于经NA治疗达到长期（≥3年）病毒学抑制的无肝硬化的HBeAg阴性患者，在保证停药后可以密切监测的情况下，可考虑停用NA。2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南建议：对无肝硬化的HBeAg阴性成人患者做出停用NA的决定时，需要仔细考虑健康转归的风险和获益，包括：①病毒学复发、肝功能失代偿、HCC和死亡的风险；②持续抗病毒治疗的负担、与药物费用和长期监测相关的经济问题、依从性、可能发生耐药及治疗中断；③患者和医务人员的偏好。2015年APASL指南推荐无肝硬化的HBeAg阴性患者治疗至少2年，达到HBV DNA检测不出3次，每次检测间隔6个月，可以考虑停用NA。

 

特殊人群的抗病毒治疗

 

妊娠期预防性抗病毒治疗

 

对于病毒载量较高（HBV DNA水平≥20000 IU/mL）的孕妇，应该于妊娠晚期（妊娠24周后）开始应用TDF预防性抗病毒治疗，能够进一步降低HBV母婴传播发生率。Pan等2016年发表的一项研究表明，无论是意向性治疗分析还是符合方案分析，TDF组的HBV母婴传播率均显著低于对照组[分别为5%对比18%（P=0.007）和0%对比7%（P=0.01）]。妊娠期母亲预防性抗病毒治疗联合婴儿出生后及时注射乙肝疫苗的策略，是阻断HBV母婴传播的有效措施，在西太平洋地区符合成本效益。

 

免疫抑制患者的预防性抗病毒治疗

 

HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应用包含利妥昔单抗等强效免疫抑制剂的方案治疗或接受造血干细胞移植（HSCT），发生乙肝再激活的风险较高，需要应用NA预防性抗病毒治疗。我们团队的研究表明，HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应用利妥昔单抗治疗，随访2年时，基线抗- HBs阴性患者乙肝再激活的累积发生率显著高于基线抗-HBs阳性患者（分别为68.3%和34.4%，P=0.012）。HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者接受HSCT后，随访2年时，年龄<50岁且无慢性移植物抗宿主病患者乙肝再激活的累积发生率显著低于其他患者队列（分别为5.6%和65.0%，P=0.004）。

 

国际指南推荐：应用免疫抑制剂治疗的所有HBsAg阳性患者应该接受ETV、TDF或TAF预防性抗病毒治疗，停止免疫抑制后，继续NA治疗至少12个月（利妥昔单抗治疗患者应继续NA治疗至少18个月）。HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应用利妥昔单抗治疗或接受HSCT，发生乙肝再激活的风险较高，应该接受ETV、TDF或TAF预防性抗病毒治疗，停止免疫抑制后，继续NA治疗至少12个月（利妥昔单抗治疗患者应继续NA治疗至少18个月）。如果患者接受硫唑嘌呤或甲氨蝶呤治疗，发生乙肝再激活的风险较低，可以不用预防性抗病毒治疗，但该条意见的推荐强度较弱。

 

扩大慢乙肝治疗适应证：权衡获益和风险

 

大胆的策略：治疗所有患者

 

Wong等研究表明，如果采用HBV DNA水平>20000 IU/mL + ALT水平升高、HBV DNA水平>2000 IU/mL + ALT水平升高、HBV DNA水平>2000 IU/mL + 无论ALT是否升高作为抗病毒治疗的指征，符合治疗条件的患者比例分别为18.0%、23.2%和33.9%，但是，在不符合既定治疗标准的慢性乙肝患者中，有相当高的比例已经存在显著肝纤维化，如果简化治疗标准，所有可检出HBV DNA的患者都进行抗病毒治疗，可以减少评估治疗指征的复杂性，提高治疗率，促进实现消除HBV的目标。如果全球有500万人得到治疗，就可以实现每例慢性乙肝患者应用ETV药物活性成分的成本仅为每年4美元，因此，所有可检出HBV DNA的患者都进行抗病毒治疗的策略是切实可行的，有助于实现消除HBV的目标。

 

低水平病毒血症患者仍然有肝病进展的风险

 

我国台湾REVEAL-HBV研究对20069例非活动性HBV携带者平均随访13.1年，患者发生HCC的累积风险显著高于对照组，HCC的年发生率为0.06%。韩国一项回顾性队列研究纳入875例应用ETV治疗的慢性乙肝患者，低水平病毒血症（HBV DNA水平<2000 IU/mL）和维持病毒学应答（HBV DNA持续检测不出，<12 IU/mL）的患者进行对比，低水平病毒血症患者的HCC的累积风险较高，主要是肝硬化低水平病毒血症患者的HCC风险显著增加。

 

灰区患者存在显著肝纤维化的风险较高

 

Chao等完成的一项荟萃分析纳入9项研究，总共830例慢性乙肝患者，结果表明，在ALT水平持续正常（<40 IU/L）的患者中，存在F2期肝纤维化的比例高达20.7%，即使采用新的ALT正常值标准（男性<30 IU/L、女性ALT<19 IU/L），ALT正常患者存在显著肝纤维化的比例仍然高达27.8%。Wong等发表的一项研究表明，在病毒水平较高（HBV DNA水平>2000 IU/mL）、ALT持续正常的慢性乙肝患者中，F2期肝纤维化的比例高达28.1%，男性、BMI较高以及合并糖尿病，可以预测显著肝纤维化的风险。

 

是否值得扩大治疗？

 

要对慢性乙肝患者扩大NA治疗的获益和风险进行权衡，主要获益包括可以降低肝病进展和减少疾病传播的风险，并且药物花费较低，安全性良好，包括妊娠期用药安全，每天一次，口服方便，并且积极治疗还可有心理健康的获益。风险主要包括可能发生耐药以及药物毒性和副作用的风险，可能会增加部分患者的病耻感，需要定期监测，患者坚持长期服用药物的依从性问题、生产和分发药物的花费、治疗患者的收益有限、公共卫生和个人医疗资源的分流等。

 

Lim等通过建模分析，评估了扩大乙肝治疗对韩国未来疾病负担和经济的影响，到2035年，第一种预案取消对肝硬化患者的病毒载量限制，可以减少13000例HCC，挽救11800条生命，挽回每一伤残调整寿命年（DALY）的花费为932美元，第二种预案是将非肝硬化患者启动治疗的ALT水平降至ULN，这将减少26700例HCC，挽救23300条生命，挽回每一DALY的花费为1367美元，最后一种方预案对HBV DNA水平≥2000 IU/ml的所有患者进行治疗，可以减少43300例HCC，挽救37000条生命，挽回每一DALY的花费为2583美元，和基本情况相比，所有预案都具有很高的成本效益。

 

（引自专家报告幻灯）

 

2022年，中国更新了《慢性乙型肝炎防治指南》，对绝大多数患者都推荐抗病毒治疗：对于HBV DNA阳性，ALT持续异常（ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一：有乙肝肝硬化或HCC家族史；年龄>30岁；无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（G2）或纤维化（F2）；有HBV相关肝外表现，建议抗病毒治疗。

 

Zhang等采用Markov决策树状态转移模型，通过模拟启动治疗的ALT阈值（>40 U/L；男性>35 U/L，女性>25 U/L；男性>30 U/L，女性>19 U/L；无论ALT高低，对所有HBsAg阳性患者进行治疗），对慢性乙肝扩大抗病毒治疗的成本效益进行评估。结果表明，对所有HBsAg阳性患者进行治疗是最佳预案，对减少HBV相关并发症和死亡，挽回DALY的成本效益最高。因此，在中国扩大慢性乙肝的治疗是符合成本效益的，该策略可能具有区域特异性。

 

共享医疗模式值得推广

 

在我国，在初级医疗中心进行HBV检测和随访，在适当时间，将慢性乙肝患者预约转诊至专科医疗中心，启动抗病毒治疗，这种初级-专科医疗中心共享医疗模式，对于慢性乙肝的管理非常有效，具有成本效益，可以提高检出率和治疗率，有助于早日实现慢性乙肝相关死亡减少65%的目标。

 

总 结  

 

综上所述，NA的安全性良好，对于改善慢性乙肝患者的预后至关重要，绝大多数患者需要长期治疗，关于停药存在争议。病毒量较高的妊娠期女性以及接受免疫抑制治疗的既往感染患者需要预防性抗病毒治疗，即使是低水平病毒血症或灰区患者仍然有肝病进展的风险，扩大慢性乙肝的抗病毒治疗符合成本效益。

 

 

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