ALT是反映肝脏炎症最直接和最容易获得的指标，ALT升高往往表明存在肝脏炎症^[1]。因此，目前国际各大肝病指南仍推荐将HBV DNA和ALT作为启动抗HBV治疗的基本指标^[1,2]。然而，仅依据ALT并不能准确判定肝组织学情况。诸多研究显示^[3,4]，慢性HBV感染者在肝组织学有明显炎症或纤维化时，外周血ALT可仍在正常范围或仅有轻微升高。此外，目前国际各大肝病组织推荐的启动抗HBV治疗的ALT正常值上限（ULN）尚存在不同意见，探索制定启动抗HBV治疗的最佳ALT ULN一直是慢乙肝研究的焦点。

 

我国北京中医药大学东直门医院（北京中医药大学中医肝病研究院）叶永安教授团队开展了一项相关系统评价与荟萃分析^[5]，并于第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上进行了交流：在未经治疗的ALT正常慢乙肝人群中，有相当比例的患者存在显著肝组织学进展；若降低ALT阈值，显著肝组织学进展的患者比例将会降低。

 

（EASL2023壁报交流）

 

研究简介

 

背景及目的

 

近年来，有关未接受口服抗病毒药物或干扰素治疗的ALT正常慢乙肝人群存在肝组织学进展比例的研究是慢乙肝研究的热点。ALT是慢乙肝患者启动抗病毒治疗的重要指标之一，然而单根据ALT水平可能并不能准确判断肝组织学情况。在ALT正常的慢乙肝人群中仍存在肝组织学进展的患者，这部分患者应当启动抗病毒治疗。当前各大国际肝病组织推荐的启动抗HBV治疗的ALT ULN各不相同，致使启动抗病毒治疗的最佳ALT ULN仍存在争议。本综述就这一问题进行系统评价与荟萃分析，旨在探究使用不同ALT ULN，ALT正常慢乙肝患者中存在显著肝组织学进展的比例情况，以期为ALT正常慢乙肝人群的临床管理提供参考。

 

研究方法

 

检索自建库至2022年11月在Medline和EMBASE数据库发表的文献。在荟萃分析中，“显著肝组织学进展”包括“显著肝纤维化”和“显著肝组织学炎症”，“显著肝纤维化”被定义为≥2期（Metavir、Batts-Ludwig、HAI、Scheuer或Ishak评分系统），“显著肝组织学炎症”被定义为≥2期（Metavir、Batts-Ludwig或Scheuer评分系统）或得分≥4（Ishak或HAI评分系统）。使用R语言进行数据分析，使用Freeman-Tukey双重反正弦转换和随机效应模型进行各研究比例的合并。

 

研究结果

 

最终纳入20项研究，共3624例ALT ≤ 40 IU/L的慢乙肝患者。所有患者均无口服抗病毒药物或干扰素治疗史。在ALT ULN设定为40 IU/L的慢乙肝患者中，存在显著肝纤维化和显著肝组织学炎症的患者比例分别为34.49%（95%CI：24.31%～45.44%）和21.57%（95%CI：9.20%～37.38%）。在ALT ULN设定为40 IU/L以下（不限制上限值）的研究中，存在显著肝纤维化和显著肝组织学炎症的患者比例分别为25.61%（95%CI：16.43%～36.03%）和16.68%（95%CI：6.05%～31.21%）。在ALT ULN设定为男性30 IU/L和女性19 IU/L的研究中，存在显著肝纤维化和显著肝组织学炎症的患者比例分别为17%（95%CI：9.47%～26.19%）和14.76%（95%CI：2.07%～36.09%）。

 

图1. 研究方法及主要研究结果^[5]

 

图2. 使用不同ALT ULN，慢乙肝患者存在显著纤维化和显著炎症的比例比较^[5]

 

研究结论

 

在未经治疗的ALT正常慢乙肝人群中，有相当比例的患者存在显著肝组织学进展。在ALT≤40 IU/L的慢乙肝人群中，超1/3存在显著肝纤维化，超1/5存在显著肝组织学炎症。ALT阈值越低，具有显著肝组织学进展的患者比例就越低。因此，临床医生应尤其关注ALT正常但肝组织学可能存在异常的慢乙肝患者，必要时进行进一步评估及治疗。此外，我们的研究结果对制定合理的启动抗病毒治疗的ALT ULN可能有所帮助。

 

研究者说

 

目前，HBV DNA和ALT仍是各大国际肝病指南推荐启动抗HBV治疗的主要指标[2]。但高HBV DNA（>2000～20000 IU/ml）、ALT正常的慢乙肝患者是否需要抗病毒仍存在争议[2,6,7,8,9]。在目前的国际指南中^[6,8,9]，这部分人群（HBV DNA>2000～20000 IU/ml、ALT正常）若无显著肝脏炎症坏死或纤维化证据，或无肝硬化和HCC家族史，则不在启动治疗的队列中。

 

我们的研究结果显示，在ALT ULN设定为目前国际公认的40 IU/L的情况下，有34.49%的慢乙肝患者存在显著肝纤维化，有21.57%的患者存在显著肝组织炎症。这部分患者若不及时进行有效的抗病毒治疗，很大概率上会进展至肝硬化甚至HCC。尽管ALT是反映肝脏炎症反应最直接、最容易获得的指标，但我们的研究显示，ALT正常并不表示不存在肝纤维化或肝脏炎症。因此，HBV DNA升高、ALT正常的慢乙肝人群，使用无创纤维化诊断技术或者肝活检等检查进一步评估肝组织学情况可能是必要的。

 

此外，我们的研究显示，ALT阈值设定越低，显著肝纤维化和肝组织学炎症的患者比例也越低。既往40 IU/L的ULN可能设定过高，使用更低的ALT ULN可能有助于更多符合抗病毒治疗指征的HBV感染者及早启动抗病毒治疗，降低疾病进展风险。但治疗更低ALT水平患者的有效性及确定更为合理的ALT ULN需未来进一步研究。

 

参考文献：

 

[1] Zhou J, Wang FD, Wang ML, et al. Antiviral Therapy for Chronic HBV Infection With Persistently Normal Alanine Aminotransferase: Controversy and Consensus. Front Med (Lausanne). 2021;8:717125.

 

[2] Kawanaka M, Nishino K, Kawamoto H, Haruma K. Hepatitis B: Who should be treated?-managing patients with chronic hepatitis B during the immune-tolerant and immunoactive phases. World J Gastroenterol. 2021;27(43):7497-7508.

 

[3] Chen EQ, Huang FJ, He LL, et al. Histological changes in chinese chronic hepatitis B patients with ALT lower than two times upper limits of normal. Dig Dis Sci. 2010;55(2):432-437.

 

[4] Duan M, Chi X, Xiao H, Liu X, Zhuang H. High-normal alanine aminotransferase is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int. 2021;15(2):318-327.

 

[5] Yao Y, Zhang J, Cao X, et al. Systematic review and meta-analysis: the proportion of chronic hepatitis B patients with different alanine transaminase upper limits and significant hepatic histology. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL2023. Abstract (WED-150).

 

[6] European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398.

 

[7] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599.

 

[8] Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization; March 2015.

 

[9] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016;10(1):1-98.

 

 

第一作者

 

姚俞昊，北京中医药大学东直门医院中医内科学硕士研究生，先后获得国家奖学金、校一等奖学金、新奥精华奖学金，获北京市优秀毕业生、校三好学生等称号。参与北京市级项目研究工作；以第一作者在公共卫生领域国际权威期刊Frontiers in Public Health（IF/JCR: 5.2/Q1）发表论文1篇，以合作者在Frontiers in Pharmacology等杂志发表SCI论文3篇；以第一作者在中文核心期刊发表论文2篇；以第一作者在国际肝脏病学术会议发表研究成果：欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2023）、亚太肝脏研究学会年会（APASL 2022）。

 

 

通讯作者

 

叶永安，北京中医药大学东直门医院主任医师、教授、博士生导师，北京中医药大学中医肝病研究院院长。

 

 

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