目前，大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者尚无法实现治愈，尽管指南建议部分CHB患者在巩固治疗后可以停止使用核苷（酸）类似物（NAs），但病毒学复发仍很常见。早期病毒学复发一般预示着疾病的发作，然而，评估治疗外病毒学复发风险的生物标志物有限。

 

我国北京中医药大学东直门医院（北京中医药大学中医肝病研究院）叶永安教授团队开展了一项前瞻性随机对照临床试验（RCT），并基于血清学标志物构建了一种新的预测模型，以识别恩替卡韦停药后中国CHB患者的早期病毒复发风险，相关内容以壁报形式在第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）期间进行了交流^[1]。

 

研究简介

 

研究背景及目的

 

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球主要的公共卫生问题，并与许多肝脏疾病，如肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）有关^[2]。世界卫生组织的目标是到2030年将HBV感染发生率降低90%，将HBV相关死亡率降低65%^[3]。值得注意的是，中国患者占所有HBV感染者的30%左右^[2,4,5]。如果能够实现这一目标，中国将避免330万例HBV相关死亡[5]。因此，积极防治HBV感染具有重要的临床和公共卫生意义。

 

慢性乙型肝炎（CHB）患者常需终生使用核苷（酸）类似物（NAs）以维持病情稳定，但仍有因病毒发生耐药等原因导致疾病复发的风险，此外，现有指南关于NAs停药标准证据仍不充分，传统的血清学标志物，包括HBV DNA和HBsAg，无法准确反映共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活性，这也导致停止治疗后的风险难以预测。如何安全停药是临床实践中的重要问题之一，其关键挑战是寻找高质量的标志物或技术手段以预测复发风险，从而在适宜的患者中实现安全停药。

 

本研究旨在通过机器学习技术，将包括HBV RNA、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和乙型肝炎大表面抗原（L-HBsAg）在内的新型生物标志物与HBV血清学标志物、治疗结束（EOT）时的肝酶等传统指标相结合，通过建立模型，预测恩替卡韦（ETV）停药后24周内CHB患者早期病毒学复发（EVR）风险。

 

研究方法

 

本研究基于中国的一项前瞻性多中心试验的数据。在该试验中，CHB患者接受了96周的ETV巩固治疗，后进行24周的非治疗观察，在此期间统计了EVR（定义为血清HBV DNA>10 IU/ml）的数量。利用EOT时收集的血清学标志物，建立了预测模型来评估EVR的风险。使用LASSO方法的惩罚性逻辑回归进行了多因素分析。随机森林（RF）、人工神经网络（ANN）和支持向量机（SVM）分别用来构建基于传统指标（TI）和新型血清生物标志物（NSB）的预测模型。曲线下面积（AUC）和校准图被用来评估区分和校准。

 

研究结果

 

本研究共纳入420例患者，其中停药后24周内发生EVR的患者172例（男性128例，女性44例），未发生EVR的患者248例（男性192例，女性56例）。HBcrAg水平较高的患者预后较差，总生存期较差（P=0.0018）。LASSO回归显示，八个因素［HBcrAg、HBV RNA、L-HBsAg、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、HBV e抗体（抗-HBe）、HBsAg、直接胆红素（DBIL）和血清总蛋白（TP）］是复发的重要特征（图1）。

 

图1.血清学特征的评估^[1]

 

基于TI（HBsAg、抗-HBe、AST、DBIL和TP）的RF模型［AUC：0.72，95%置信区间（CI）：0.58～0.85］的性能优于SVM（AUC：0.63，95%CI：0.50～0.75）和ANNs（AUC：0.63，95%CI：0.50～0.80）模型，而通过整合TI与所有NSB的ANNs（AUC：0.82，95%CI：0.70～0.93）模型的性能优于RF（AUC：0.81，95%CI：0.70～0.92）和SVM（AUC：0.71，95%CI：0.57～0.84）。此外，结合TI和所有NSB指标诊断EVR的诊断效率高于单一综合指标（图2）。

 

图2.预测模型的性能^[1]

 

研究结论

 

机器学习技术可用于创建预测CHB患者停用ETV后EVR的模型。具有某些EOT特征的患者，如高水平的HBcrAg和L-HBsAg，以及可检测到的血清HBV RNA，其EVR的风险较高。这些模型可以帮助识别在临床实践中适合停用ETV且风险最小的患者。

 

研究者说

 

慢性HBV感染是亚洲HCC最重要的病因^[6]，这使得在HBV感染中高流行地区的医务人员更倾向于采取保守策略进行长期NAs治疗。此外，大多数国家的指南最近降低了成年乙型肝炎患者开始NAs抗病毒治疗的入门门槛，即只要年龄大于30岁且HBV DNA阳性即可开始NAs治疗^[7,8]。但与NAs起始治疗标准相比，NAs停药标准较为苛刻，不利于临床操作。因此，在临床实践中，与常规抗病毒治疗相比，停药风险仍然未知。

 

虽然目前的回顾性研究表明CHB患者停药后HBsAg清除率可能更高，甚至有小规模的尝试在肝硬化患者中停用NAs，但其临床应用仍存在争议。争论的根源在于缺乏可靠的复发预测因素或方法，而且与长期使用NAs相关的健康风险相比，医生和患者更可能关注与中断NAs相关的短期复发风险。为了进一步解决这一问题，我们的团队在中国的19家中心进行了一项前瞻性随机对照临床试验（RCT）^[9]，并基于血清学标志物构建了一种新的预测模型。该模型是停药研究中为数不多的前瞻性随机对照试验预测模型之一，采用了临床实践中易获得的生物标志物。

 

参考文献：

 

[1] Li X, Qiu M, Huang Y, et al. Utilizing machine learning-based predictive models to identify early virological recurrence in Chinese chronic hepatitis B patients following entecavir withdrawal. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract WED-138.

 

[2] GBD 2019 Hepatitis B Collaborators. Global, regional, and national burden of hepatitis B, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep;7(9):796-829.

 

[3] World Health Organization. Global health sector strategies on, respectively, HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections for the period 2022-2030. https://www.who.int/publications/i/item/9789240053779.

 

[4] Cooke GS, Andrieux-Meyer I, Applegate TL, et al. Accelerating the elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Feb;4(2):135-184.

 

[5] Toy M, Hutton D, Jia J, et al. Costs and health impact of delayed implementation of a national hepatitis B treatment program in China. J Glob Health. 2022 Jul 8;12:04043.

 

[6] Lin L, Yan L, Liu Y, et al. The Burden and Trends of Primary Liver Cancer Caused by Specific Etiologies from 1990 to 2017 at the Global, Regional, National, Age, and Sex Level Results from the Global Burden of Disease Study 2017. Liver Cancer. 2020 Sep;9(5):563-582.

 

[7] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

 

[8] Chinese Society of Infectious Diseases CMA. Chinese Society of Hepatology CMA. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019). J Clin Hepatol. 2019;35:2648-2669.

 

[9] Li X, Qiu M, Huang Y, et al. Consolidation treatment with Tiaogan-Buxu-Jiedu granule (Traditional Chinese Medicine compound) plus entecavir reduces virological relapse following entecavir withdrawal in Chinese patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract SAT-179.

 

 

第一作者

 

李小科，北京中医药大学东直门医院副主任医师，硕士生导师。世中联临床用药安全研究专业委员会理事；中华中医药学会肝胆病分会青年委员；北京医学会医学病毒学分会委员；主持2项国家自然科学基金课题；国家科技重大专项“十三五”课题任务级负责人；共参与发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI收录论文10余篇。

 

 

共同通讯作者

 

杜宏波，主任医师，北京中医药大学东直门医院脾胃病科/传染科科主任，传染病教研室主任。中华中医药学会肝胆病分会常务委员；中华中医药学会脾胃病分会常务委员；北京中医药学会脾胃病分会副主任委员；北京中医药学会肝病委员会副主任委员；北京中西医结合肝病分会副主任委员；从事肝病及消化病的临床及科研工作近20年，对疑难肝病及胃肠病的中西医诊疗有一定临床经验。 主持国家重大专项子课题、北自然等课题5项，发表论文30余篇，获得全国优才、白求恩医师奖等奖项。

 

 

主要通讯作者

 

叶永安，北京中医药大学东直门医院主任医师、教授、博士生导师，北京中医药大学中医肝病研究院院长。

 

 

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