慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和（或）肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。ACLF诱因复杂，发病机制不清，内科综合治疗下病死率仍高达50%～90%。我国浙江大学医学院附属第一医院李君教授团队长期致力于肝衰竭的诊断和治疗科研工作，先后建立了多项适用于我国患者的诊断和预后评估标准，为临床及早救治和降低病死率做出了很大贡献。

 

第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，李君教授团队将多项肝衰竭领域诊治新方法带到国际舞台，让世界看到中国科研人员的风采。《国际肝病》特邀李君教授介绍团队此行5项成果，并分享未来ACLF科研洞见，以供读者学习参考。

 

5项研究成果亮相国际舞台，揭秘ACLF机制

 

《国际肝病》

首先祝贺您的团队此次有多项研究入选EASL大会交流，其中一项更是以口头报告的形式进行展示。请您谈谈团队近年来的研究工作，以及本届大会交流的重要研究发现？

 

李君教授：从2018年开始，我们每年都有研究入选大会报告，即使是在过去的三年疫情期间，我们也以线上的形式参与大会交流，今年更加特殊，我们有5项研究成果入选，包括一篇大会口头报告（Oral presentation）^[1]和一篇壁报巡讲（Poster tour）^[2]，内容都是围绕我们近年来的ACLF工作。

 

口头报告（Oral presentation）

 

此次大会口头报告介绍的是一项非常重要的工作成果。基于我们中国自己的ACLF大样本前瞻性多中心队列——中国重型乙型肝炎研究小组（COSSH），我们发现了一个非常重要的分子标志物ETS2。ETS2分子既是ACLF免疫炎症反应进程中的核心分子，尤其是在乙型肝炎人群的特殊免疫代谢失衡发病机制中，又可作为肝衰竭预后的分子标志物^[1]。

 

欧洲ACLF主要发生在酒精肝人群，大部分认为是由系统性炎症反应引起，而中国ACLF人群绝大部分是由于乙型肝炎病毒（HBV）激活引起，东西方ACLF的机制显然不同，但中国人群的发病机制究竟是怎样的呢？我们在前几年的研究中发现，HBV激活引起的免疫代谢失衡才是乙型肝炎人群ACLF的核心发病机制，相关内容于2022年发表在Gut杂志^[3]上，获得了国内外的广泛关注，而且带来了我国ACLF治疗模式的改变。在以往综合治疗的基础上，国内专家们开始使用胸腺肽、干扰素、小分子来纠正ACLF的免疫代谢失衡，建立了一种新的治疗模式。

 

基于免疫代谢失衡机制，我们进一步研究发现ETS2是一个非常好的标志物，能够预测ACLF，特别是乙型肝炎人群的短期死亡率，而且ETS2与疾病严重程度相关，根据COSSH-ACLF诊断标准，患者疾病越严重，相应的ETS2比例也越高。之后，我们进一步探索ETS2的分子机制，发现无论是在巨噬细胞水平上，还是在动物水平上，ETS2均参与了疾病的免疫调控。这说明ETS2不仅是诊断标志物，而且还可作为治疗靶标。

 

壁报巡讲（Poster tour）

 

此次入选壁报巡讲的是一项关于VSIG4作为ACLF预警预后标志物的研究。同样基于COSSH队列生物样本库，在进行转录组测序分析后发现，血浆VSIG4不仅可以有效识别ACLF，而且可以准确预测ACLF患者的不同预后转归，为临床精准预警预后ACLF提供了新的标志物[2]。

 

我的学生梁茜博士在会上进行了非常好的展示，这篇壁报不仅收到了来自Journal of Hepatology名誉主编Rajiv Jalan教授的祝贺，同时也获得了该场Poster tour主席Speranta Iacob教授的好评，他祝贺我们取得了非常好的成绩。

 

壁报展示（Poster）

 

此外，我们团队还有三篇Poster在大会期间展示，其中一篇是利用人骨髓间充质干细胞（hBMSC）移植构建肝脏-免疫双人源化小鼠的机制研究^[4]，该研究证实了植入的hBMSC可转分化肝细胞和免疫细胞等多种人源细胞，特别是免疫细胞( T、B、NK和Kupffer细胞等)，并阐明了小鼠体内hBMSC转分化为肝脏和免疫细胞过程中生物学途径和分子特征的动态变化。

 

这项成果基于前期非常好的研究发现。我们将hBMSC嵌合到小鼠肝脏中，发现hBMSC除转分化为肝细胞外，还可横向转分化到造血干细胞和免疫细胞，我们团队因此成为国际上首个发现hBMSC可以同时转分化的团队，该成果于2019年发表在Gut杂志上^[5]。Gut发表时给我们提了一个意见，希望我们能够进一步去说明为什么hBMSC能够转分化成同人源的免疫细胞。此后三年，我们不懈努力，深入研究，现在我们已经给出了答案。

 

虽然这项研究此次没有入选口头报告和壁报巡讲，但我认为这项工作非常有意义，后续我们会继续推进。此外，这次我们团队还有两个不同机制水平上的分子标志物研究入选壁报交流^[6]。

 

总体而言，以上多个分子标志物均来源于我们自己的前瞻性多中心大样本队列COSSH。基于这类大数据发现的生物标志物，往往具有很好的临床转化基础，不同于小样本、单中心、回顾性队列，其生物标志物往往很难在临床上被验证。此外，我们的这些大样本队列已经得到了国际认可，其标志物也因此更容易获得认可。

 

降低ACLF死亡率的关键是抓源头，探索肝脏再生机制

 

《国际肝病》

目前，全球ACLF的病死率仍然比较高。您认为未来我们应该重点在哪些方面做出努力？

 

李君教授：我认为想解决ACLF高病死率的问题，还是得从源头抓起。从临床角度，我们已经完成了很多工作，例如建立HBV-ACLF诊断的中国标准COSSH-ACLF、预后评分系统COSSH-ACLFs和早诊预警模型COSSH-onset-ACLFs^[7-10]。我们非常荣幸，这些标准能够为我国临床医生所使用。但随着临床研究的越发深入，我们也更加清晰地认识到回归ACLF本质的重要性，即去回答ACLF发病机制是什么的问题。

 

正如前文所述，我们发现免疫代谢失衡是HBV-ACLF人群的核心发病机制。在这一理论指导下，我们就可以针对性地探索如何纠正免疫代谢失衡的问题，去发现肝衰竭时阻碍肝脏再生的关键分子。所以，我们现在将研究方向聚焦到肝衰竭时肝脏再生的机制，目前已经从类器官和工程肝角度开始探索，以期为研发新疗法提供理论基础。

 

肝脏再生是非常有前景的方向，可为ACLF患者带来曙光，因为即便在肝衰竭的背景下，肝脏仍然有非常强大的再生能力。ACLF患者之所以死亡率高，主要是因为在肝衰竭复杂的影响因素中，有害因素超过了保护因素，即再生能力。正如中国的传统八卦图，我们可以在有害因素与有利因素的博弈中，基于再生机制，促进再生，抑制有害因素，从而使患者获救。

 

国际交流是我国科研不可或缺的一环

 

《国际肝病》

疫情三年来，第一次有机会线下参加EASL大会这类大型国际学术会议。能否谈谈您此行的感受？

 

李君教授：三年疫情给我们国际交流带来了非常大的影响。虽然我们在三年期间没有放弃投稿，坚持以线上的形式参与EASL和AASLD年会交流，但线上交流与现场交流有非常大的不同，远不及线下互动深入，也不利于国际合作的建立。当然现在我们国家非常支持国际交流，开辟绿色通道，支持学术交流。总体而言，我觉得还是要参加国际交流，我们与前沿团队之间仍有差距，在追赶路上，国际交流是不可或缺的一环。

 

本届EASL大会展示了很多新的救治手段、新的临床检测手段（例如人工智能检测），以及新的HBV治疗药物，包括Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果。当然，我最关心的还是肝衰竭的救治，参加了一场有关肝脏再生的专题会议。肝脏再生是一个自发的行为，通过促进再生来提高临床救治水平，是一个非常值得探索的方向，后续我会密切地关注这方面的发展。

 

参考文献：

 

[1] He L, et al. ETS2 alleviates HMGB1 and LPS triggered excessive inflammation in acute-on-chronic liver failure. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-013.

 

[2] Liang X, et al. VSIG4 as a biomarker for the diagnosis and prognosis of HBV-ACLF. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract FRI-342.

 

[3] Li J, et al. PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV-ACLF. Gut. 2022 Jan; 71(1): 163-175.

 

[4] Sun S, et al. Transcriptomics confirm the establishment of a liver-immune dual-humanized mouse model after transplantation of a single type of human bone marrow mesenchymal stem cell. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract SAT-359.

 

[5] Yuan L, et al. HBV infection-induced liver cirrhosis development in dual-humanised mice with human bone mesenchymal stem cell transplantation. Gut. 2019;68(11): 2044-2056.

 

[6] Zhou X, et al. Plasma thrombomodulin as a candidate biomarker for the diagnosis and prognosis of HBV-related acute-on-chronic liver failure. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract FRI-559.

 

[7] Wu T, et al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut. 2018;67:2181-2191.

 

[8] Li J, et al. Development and validation of a new prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2021;75(5):1104-1115.

 

[9] Luo J, et al. Predicting the Onset of Hepatitis B Virus-Related Acute-on-Chronic Liver Failure[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023, 21(3): 681-693.

 

[10] Luo J, et al. Serum ferritin diagnosis and prediction of hepatitis B virus-related  acute-on-chronic liver failure[J]. J Med Virol, 2023, 95(1): e28183.

 

 

专家简介

 

李君

 

教授、博士生导师

 

浙江大学“求是特聘教授”

 

传染病重症诊治全国重点实验室 副主任

 

国家“万人计划”科技创新 领军人才

 

科技部重点领域创新团队 负责人

 

中华医学会肝病学分会 委员

 

中国老年病学会干细胞专业委员会 副主委

 

亚太医学生物免疫学会肝病学分会 常委

 

主持国自然（重点）、重大专项/重点研发计划等国家级课题 15项

 

在Gut、J Hepatol、 Hepatology等SCI期刊发表论文70余篇

 

 

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