编者按：肝细胞癌（HCC）是一种高度恶性的肿瘤，具有丰富的血管供应是其主要特征之一。因此，抗血管生成药物已成为HCC系统治疗中最重要的选择之一。近年来，随着人们对HCC研究的进一步深入，有学者发现在HCC组织中存在一种独特的血管模式，通过CD34免疫组织化学染色鉴定，它与经典的毛细管模式不同，新模式显示血管封装肿瘤形成簇，被称作“包裹肿瘤团的血管”（VETC）。越来越多的研究表明，VETC的存在与HCC患者预后不良有关。2023年9月7-9日，全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会（ILCA 2023）在荷兰首府阿姆斯特丹隆重召开。在本届大会上，意大利罗萨诺IRCCS人文研究医院Camilla De Carlo博士报告的一项研究（大会摘要号：P-15）发现，通过病理组织切片对VETC评估可预测晚期HCC患者抗血管生成治疗的临床获益。这项研究成果对于晚期HCC患者的系统治疗具有指导性意义，并且荣获了ILCA 2023优秀壁报。本刊特此进行综合报道。

 

早在2015年，Hepatology杂志发表了我国中山大学生命科学学院庄诗美教授团队的一项研究^[1]，他们首次发现在部分HCC中存在一种独特的、小的肿瘤细胞族，其细胞筷外周由内皮细胞包裹，形成多个独立、分散的类球型小单元，称之为VETC，它与微血管融合进入血液循环，成为一种可促进HCC转移的新血管模式。这种具有内皮伪装的保守组织结构可以保护肿瘤细胞免受免疫攻击（图1）。

 

图1. VETC介导的HCC扩散的示意模型^[2]

 

整个肿瘤簇被内皮细胞包裹后释放到血液中，可以扩散到附近或偏远的其他部位。

 

2020年，意大利罗萨诺IRCCS人文研究医院Renne S. Lorenzo等在Hepatology杂志发表了一项多中心研究，证实VETC与不同病因导致的HCC转移密切相关，可作为HCC患者不良预后预测指标^[3]。

 

2021年，我国中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队在Hepatology international杂志发表了一项研究^[4]，他们回顾性纳入了来自5个临床中心的498例根治性切除的HCC患者，根据患者术后病理VETC和微血管侵犯（MVI）的评估结果分为 4个不同组。结果表明VETC阴性且MVI阴性的患者预后最好，VETC阳性且MVI阳性的患者预后最差（见图2）。该项研究结果提示，VETC、MVI评估结果与HCC患者根治性切除术后预后密切相关。

 

图2. VETC、MVI评估结果与HCC患者根治性切除术后预后密切相关

 

在本次ILCA 2023大会上，意大利罗萨诺IRCCS人文研究医院Camilla De Carlo博士在他们既往研究的基础上，针对在系统治疗开始前的晚期HCC患者进行的肿瘤活检中，研究组织学和表型特征对患者结局和临床获益的关系，尤其是评估VETC在预测晚期HCC患者抗血管生成治疗疗效上的作用。

 

该项研究纳入81例完成肿瘤活检的患者，收集完整的临床数据和随访结果。采用H/E、CD34、GS、CD3和CD79对五个连续切片进行染色。根据世界卫生组织标准，H/E染色用于评估HCC分级、组织类型，以及肿瘤内淋巴细胞的聚集；CD34染色用于评估VETC的存在，使用5%的临界值来定义VETC阳性病例；GS、CD3和CD79染色被用作HCC免疫分类的替代标记物。

 

所有患者中，男性占73%，HBV/HCV感染者占52%，BCLC C期患者为74%。在形态学水平上，70%为HCC，显示出强烈的弥漫性GS染色（45%），51%的患者呈现VETC阳性表型。

 

在临床特征中，多因素分析显示，Child-Pugh评分和甲胎蛋白（AFP）水平对OS有显著影响。形态学特征，即HCC组织类型和分级、VETC阳性、高CD3/CD79数量和弥漫性强GS染色，均与患者预后无关。特别是VETC阳性的HCC患者中位OS为14个月，而VETC阴性病例为11个月（P=0.82，图3A）。

 

相比之下，VETC评估结果显示出与患者系统治疗获益的重要相关性。尤其是与接受免疫抑制剂（ICI）治疗的患者相比，接受抗血管生成药物（TKIs和/或抗-VEGF抗体）治疗的VETC阳性患者，其OS显著延长（10个月 vs. 超过50%的患者在36个月后仍存活且中位OS尚未达到，HR=0.3，95%CI：0.11-0.65，P=0.0019；见图3B）；而在VETC阴性患者中没有观察到这种差异（P=0.69，见图3C）。除此之外，没有观察到其他形态特征与患者系统治疗获益相关。

 

图3. VETC评估结果与HCC患者系统治疗的临床获益密切相关

 

综上所述，该项研究结果表明，在晚期HCC患者中VETC阳性不再与更差的预后相关，与之相反，VETC阳性患者对于抗血管生成治疗的应答明显更好，这也与该表型的生物学意义相一致。这一发现，对于系统治疗的患者筛选具有很高的临床价值，VETC评估有望作为预测HCC患者对于抗血管生成治疗的临床获益的生物学标志物。

 

原文链接：Camilla De Carlo, Reha Akpinar, Barbara Durante, et al. VETC (vessel that encapsulate tumor cluster) evaluated in liver biopsy predicts anti-angiogenic benefit in advanced HCC. ILCA 2023 Abstract P-15

 

参考文献：

 

1. Fang JH, Zhou HC, Zhang C, et al. A novel vascular pattern promotes metastasis of hepatocellular carcinoma in an epithelial-mesenchymal transition-independent manner. Hepatology. 2015 Aug;62(2):452-65. doi: 10.1002/hep.27760. Epub 2015 Apr 22. PMID: 25711742.

 

2. Hanley KL, Feng GS. A new VETC in hepatocellular carcinoma metastasis. Hepatology. 2015 Aug;62(2):343-5. doi: 10.1002/hep.27860. Epub 2015 Jun 3. PMID: 25902918; PMCID: PMC5330284.

 

3. Renne SL, Woo HY, Allegra S, Rudini N, Yano H, Donadon M, Viganò L, Akiba J, Lee HS, Rhee H, Park YN, Roncalli M, Di Tommaso L. Vessels Encapsulating Tumor Clusters (VETC) Is a Powerful Predictor of Aggressive Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2020 Jan;71(1):183-195. doi: 10.1002/hep.30814. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31206715.

 

4. Lu L, Wei W, Huang C, et al. A new horizon in risk stratification of hepatocellular carcinoma by integrating vessels that encapsulate tumor clusters and microvascular invasion. Hepatol Int. 2021 Jun;15(3):651-662. doi: 10.1007/s12072-021-10183-w. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33835379.

 

 

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