编者按：免疫检查点抑制剂（ICI）已广泛应用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床治疗，显著改善了这部分患者的生存。虽然早期HCC可采用肝切除术进行根治，然而仍有高达70%的患者可能在术后两年内出现肿瘤复发。因此，针对可切除HCC患者，围手术期使用ICI能否有效抑制肿瘤复发，从而进一步提高HCC患者术后的生存率是目前有待进一步探索的课题。2023年9月7-9日，全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会在荷兰首府阿姆斯特丹隆重召开。会上，英国帝国理工学院Antonio D'Alessio博士口头报告了一项在不可切除HCC患者中采用ICI作为新辅助治疗的临床研究——PRIME-HCC研究（大会摘要号：O-13），引起了与会者的广泛关注，Antonio D'Alessio博士也因此被ILCA大会授予“Young Investigator”奖章。本刊特此进行综合报道。

 

PRIME-HCC研究是一项Ib期临床试验，旨在评估早期HCC患者在肝切除术前，采用纳武利尤单抗（3 mg/kg，第1天和第22天）联合伊匹木单抗（1 mg/kg，第1天）（简称Nivo+Ipi）作为新辅助治疗的安全性和抗肿瘤活性。早前在2023年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有学者报告了这项研究的初步结果^[1]。

 

该项研究的主要终点为治疗相关不良事件（trAE）和手术延迟，次要终点包括基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和切除标本的病理缓解率（详见图1）。

 

图1. PRIME-HCC研究试验流程图

（引自ASCO2023会议壁报）

 

在ASCO大会报告的初步结果中，共纳入17例受试者，结果表明，在接受至少一次治疗的受试者中，有73%报告任意级别trAE（11/15），其中4例（27%）报告了2级trAE，包括甲状腺功能减退（n=2）、腹泻（n=1）和疲劳（n=1），1例（7%）出现3级ALT/AST升高。中位随访6.3个月，在放射学可评估的13例受试者中，ORR为23%，其中2例部分缓解和1例完全缓解。疾病控制率为92%。在9例病理学可评估的患者中，7例（78%）达到病理缓解，其中包括2例（22%）完全病理缓解。初步的研究结论是，Nivo+Ipi可以安全应用于HCC的新辅助治疗，并且不会延迟肝切除术。从放射学和病理学缓解来看，Nivo+Ipi显示出良好的抗肿瘤疗效。

 

在本届ILCA大会上，D'Alessio博士报告中还纳入了转化终点（ Translational endpoints），包括用多重免疫组织化学（MIHC）分析组织样本，定量血浆中的外周细胞游离DNA（cfDNA），以及用高通量测序分析肠道微生物群与治疗应答的相关性。该项研究截至2023年4月5日，共纳入26例HCC患者，均为Child-Pugh A，男性占73%（n=19），50%患有肝硬化（n=13），42%为病毒性肝炎（4例HBV，7例HCV）。

 

结果显示，在安全性方面，88%的患者（n=23）发生任何级别的不良事件（AE），其中23%（n=6）为3级，未报告4-5级不良事件。73%的患者（n=19）报告了任何级别的trAE，包括8%的3级 trAE（1例ALT/AST升高，1例呼吸困难）。一名患者被发现患有胆管癌（CCA），并被排除在疗效分析之外。

 

中位随访14.5个月后，23名患者接受了放射学反应评估，22名患者接受了肝切除术。从开始ICI治疗到手术的中位时间为2.4（2.2-2.6）个月。1名患者因trAE（3.8%）而延迟手术（为2级甲状腺功能减退），但表现较平稳。

 

在所有可评估的患者中，ORR为26%，其中5例部分缓解，1例完全缓解；疾病控制率为96%（n=22），其中一名原发性进展者患有混合性HCC/CCA。主要病理反应（MPR）定义为≥70%的肿瘤消退，42%（n=8）的病理可评估病例观察到MPR，达到病理CR为32%（n=6）。没有MPR患者报告疾病复发。与无MPR的患者相比，MPR患者的无复发生存率（RFS）显著提高（中位RFS：32.8个月vs. 尚未达到，P=0.05）。

 

在ICI前后配对样本的MIHC分析中，MPR的预处理活组织检查在肿瘤周围区域的CD4⁺和CD8⁺细胞显著富集，而在肿瘤内部没有显著性差异。当比较基线活检标本时，在MPR患者中发现肿瘤内FOXp3+/CD4+调节性T细胞（Tregs）显著减少，而仅在非MPR中，ICI治疗后肿瘤周围Tregs显著增加。除此之外，在肿瘤负荷较大的患者中，基线血浆cfDNA显著更高，ICI治疗后没有显著变化；分析显示，在非MPR患者中，较高的基线cfDNA水平与较差的RFS和总生存率显著相关。在基线粪便样本中，有应答者和无应答者的菌群多样性没有差异，ICI暴露后也没有变化；然而，无应答者患者治疗前的粪便样本中存在Alistipes属和Colinsella属显著富集。

 

综上所述，该项研究结果表明，Nivo+Ipi作为新辅助治疗在HCC患者中是可行的并且可耐受的，同时具有良好的放射学应答和病理学应答。关于转化终点，对组织、血浆和肠道微生物组的研究强调了肿瘤和宿主相关的变化，研究提示免疫细胞浸润、cfDNA和肠道微生物群组成可作为Nivo+Ipi抗肿瘤疗效的预测因素。我们也期待该项研究在后续的术后随访报告中，能够看到ICI作为新辅助治疗在预防或延长肿瘤复发、改善可切除HCC患者的远期预后方面取得实质性的进展。

 

原文链接：Antonio D’Alessio, Madhava Pai, Duncan Spalding, et al. Predictors of response to neoadjuvant immunotherapy in resectable hepatocellular carcinoma: preliminary clinical and translational analyses from the PRIME-HCC study. ILCA 2023 Abstract O-13

 

 

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