编者按：肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%。近年来，ICC的发病率明显上升，临床上越来越受到重视。尽管ICC与肝细胞癌（HCC）同属于原发性肝癌，但是二者的生物学特性存在显著差异。复杂的疾病特征和预后是ICC临床治疗所面临的极大挑战。2023年9月7-9日，全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会在荷兰首府阿姆斯特丹隆重召开。会上，复旦大学附属中山医院高强教授受邀分享了近年来关于ICC 中的肿瘤-免疫相互作用对于肿瘤进展、耐药性和免疫耐受性的影响，及其潜在机制的研究进展，为更精确地开发靶向治疗和免疫治疗指明了方向。本刊特邀请高强教授进行了深度访谈，现将内容整理成文，以飨读者。

 

《国际肝病》

相对于大众比较熟悉的肝细胞癌，人们对ICC的关注较少。请您介绍一下该病的流行病学及其治疗现状？

 

高强教授：ICC是人类第二常见的肝脏恶性肿瘤，与HCC均为原发性肝癌，然而ICC的遗传学特征、临床治疗以及预后均HCC存在显著差异。多年来，我们国家通过全社会广泛普及乙肝疫苗接种，HCC的发病率没有再进一步上升。然而最近几十年，ICC的发生率在全球范围内呈逐渐上升的趋势，尤其是在泰国、日本、韩国以及我国等亚洲国家，其发生率在全球位居前列。因此，ICC受到了越来越多的肿瘤科、肝胆外科医生及相关领域研究者的重视。

 

在过去的几十年里，根治性手术切除是ICC患者首选的可能根治的治疗手段，但ICC起病隐匿、侵袭性较高，多数患者确诊时已失去手术机会。近年来以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗方案。

 

《国际肝病》

近两年来，您所在的团队在肝内胆管癌中肿瘤-免疫相互作用的相关研究中取得了重要进展，在此能否请您为我们分享一下这些研究成果？

 

高强教授：目前，ICC的一线治疗是免疫治疗联合化疗。在没有免疫治疗之前，单纯的化疗在ICC患者中的疗效甚微，然而在免疫治疗出现之后，它给我们提供了很多的可能性，给许多患者带来了生存获益。例如，对于一些不可切除的患者，经过免疫联合治疗后肿瘤显著缩小，从而使得患者有了手术切除的机会，延长了患者的生存。鉴于此，我们团队以免疫微环境为切入点，研究与免疫微环境相关的疾病特征，例如肿瘤抗原突变和肿瘤免疫逃逸，以及ICC新的治疗策略等问题。

 

我们首先通过对ICC患者样本以及一些动物模型的研究，提出了一个基于不同患者的免疫特征和肿瘤特征的分子分型，并且根据不同的肿瘤分型，提出了不同的免疫联合治疗策略。同时，我们还探索了不同驱动突变对免疫微环境的影响。研究发现，一些ICC中常见的肿瘤基因突变，例如KRAS突变，具有这种突变的患者其肿瘤微环境免疫抑制状态更甚、临床的预后通常较差、对PD-1单抗治疗不敏感；又如FGFR2基因变异驱动的ICC，具有更低的抗原负荷和更低的免疫细胞浸润，这提示我们免疫检查点抑制剂可能需要与FGRF2抑制剂的联合才能在该类患者中取得一定的疗效。

 

《国际肝病》

上述研究成果给了我们哪些临床启示？它们具有哪些临床意义？

 

高强教授：众所周知，HCC的临床治疗中，目前所有患者都用多靶点药物一网打尽，很多患者的治疗效果其实并不好，很难实现精准治疗。然而，随着我们对ICC研究的逐渐深入，给了我们一个很重要的启示，即在分子分型和组学的指导下，我们将有望实现ICC的精准治疗。从突变的角度来说，如今已经发现多个ICC的突变分型，并且已研发出相应药物。例如，针对FGFR2基因变异驱动的ICC，可以用FGFR抑制剂；针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变，可以选择IDH抑制剂；除此之外，还有针对HER2阳性的ICC患者，可以选择HER2双特异性抗体等；而针对KRAS突变的患者，鉴于它特殊的肿瘤微环境及肿瘤抗原，有望采用 TCR-T细胞疗法或者肿瘤疫苗策略。当然，精准治疗的策略仍有待进一步的大规模临床研究进行验证，同时，还有很多有新的药物需要我们进一步去探索。

 

《国际肝病》

目前ICC 的临床治疗仍然面临哪些亟待解决的问题，请您谈谈未来值得探索的研究方向？

 

高强教授：近两年来，随着我们对ICC的基因组学特征以及免疫微环境的深入了解，ICC的临床治疗有了翻天覆地的变化。2022年，美国NCCN指南中涌现出很多免疫治疗、靶向治疗药物的一线治疗推荐，给患者提供了更多的治疗选择，也带来了更多的临床获益。在樊嘉院士的领导下，我国也于2022年由中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组发布了《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》，其中针对靶向治疗、免疫联合化疗进行了详细的论述。

 

在二线治疗方面，我们在樊院士、周俭教授的领导下开展了一项II期临床研究，通过靶向治疗、免疫治疗联合化疗将治疗的有效率提高至80%，即在80%的患者中能够产生肿瘤缩小的效果。那么，对于临床上20%没有治疗应答或者复发难治的患者，这也是需要我们临床医生、科学工作者去努力攻克的方向。我们在樊院士、周俭教授的领导下正在进行很多有益的探索，例如围手术期的靶向、免疫、化疗的联合，初步的数据显示可以显著降低手术后的肿瘤复发。当然这些是我们的初步尝试，未来还需要进一步的探索。

 

 

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