引言：乙型肝炎病毒（HBV）可能通过多种机制促进肝细胞癌（HCC）的发展，包括病毒整合到宿主基因组中和诱导持续的肝脏炎症。在HBV-相关HCC中，病毒整合可以分别通过插入突变和染色体重排促进局部和远处癌症驱动基因的改变。然而，在HCC发展之前，我们对早期慢性乙型肝炎（CHB）患者的这些整合事件还知之甚少。抗病毒治疗对病毒整合负担和肝内炎症的影响也没有得到很好的描述。2023年9月7-9日，全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会在荷兰首府阿姆斯特丹隆重召开。会上，我国台湾学者许耀峻教授等参与的一项研究（大会摘要号：O-01）分析了一线抗病毒药物替诺福韦酯（TDF）治疗前后，慢性乙型肝炎（CHB）患者中肝内HBV整合、HBV相关染色体易位以及肝脏免疫微环境的变化，为TDF降低HBV相关HCC的风险提供了直接证据。该项研究成果引起了与会专家的广泛关注，本刊特此进行编译报道。

 

研究方法

 

这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入160例CHB患者，评估了 TDF（300 mg）口服治疗的疗效。纳入标准为：患者的ALT轻度升高（比正常上限高1-2倍），没有肝硬化或HCC。在基线和第3年收集配对肝组织活检，并采用第三代DNA测序技术长读测序（n=49）、bulk RNA测序（n=119）以及自定义多重免疫荧光（mIF，n=15）进行分析。使用ViraAL整合和翻译（VALIANT）生物信息学工作流程分析长读序列数据；使用EPIC算法计算来自bulk RNA测序的细胞类型比例；使用Visiopharm软件对免疫细胞亚群的mIF图像进行定量分析。

 

研究结果

 

通过长读测序分析的所有患者（n=49）在基线时均找到了肝脏细胞中含有整合HBV DNA的证据，在1850个基因附近（≤5 kb）检测到病毒整合，其中包括癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中的14个基因。染色体间易位是一种整合的HBV序列，两侧有两条不同的人类染色体，约占病毒整合的5%，在基线时在67%（33/49）的患者中检测到。

 

研究显示，患者在TDF治疗的第3年，其HBV DNA整合负担显著降低（P=0.01，中位数降低1.3倍），然而安慰剂对照组中并没有降低。在TDF治疗组中，患者肝脏中的CD3⁺、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和CD20+B细胞密度也显著降低（P值均＜0.001）；同时，CD4⁺和CD8⁺T细胞的肝内PD-1表达均显著降低（P＜0.001）；门周淋巴细胞聚集体（由密集的CD20⁺B细胞簇组成，P=0.01）也显著减少，以上特征在安慰剂对照组中均为未显示。

 

研究结论

 

对于ALT轻度升高的CHB患者，肝活检分析显示肝内存在免疫细胞浸润以及普遍的HBV DNA整合，其中65%以上的患者存在HBV相关染色体易位的证据。同时，研究表明，TDF治疗可以显著降低HBV DNA整合的负荷，同时减轻肝内T细胞和B细胞浸润。

 

综上所述，这些数据表明，CHB患者的早期抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，并且降低HBV DNA整合的负担，这两者均与HCC的发生密切相关。这也为TDF降低HBV相关HCC的风险提供了直接证据。

 

原文链接：David Z. Pan, Abhishek Aggarwal, Cameron M. Soulette, et al. Effects of tenofovir disoproxil fumarate on viral dna integrations, chromosomal translocations, and immune microenvironment with implications for liver carcinogenesis in patients with mild chronic hepatitis B. ILCA 2023 Abstract O-01

 

 

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