编者按：肝细胞癌（HCC）仍然是全球发病率和致死率较高的恶性肿瘤之一。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）不断进展所致，研究显示NASH相关HCC正呈现日益增长的趋势。近年来，免疫疗法在HCC治疗领域起了人们的极大关注，然而越来越多的研究表明，现有免疫治疗药物在NASH相关HCC中的疗效明显低于病毒性肝炎相关HCC。因此，探寻NASH相关HCC的免疫治疗策略迫在眉睫。2023年9月7-9日，全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会在荷兰首府阿姆斯特丹隆重召开。会上，英国纽卡斯尔大学Derek A. Mann教授受邀分享了近年来关于NASH相关HCC新型免疫治疗策略的最新研究进展，为实现更精准的HCC免疫治疗指明了方向。本刊特邀请Derek A. Mann教授进行了深度访谈，现将内容整理成文，以飨读者。

 

《国际肝病》

请您介绍一下您在肝纤维化、炎症及肝癌研究领域的主要方向？

 

Derek A. Mann教授：好的，我研究的主要方向为肿瘤微环境。我们知道，肿瘤是一个非常复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还有免疫细胞、以及被称之为“基质细胞”的成纤维细胞。这些成纤维细胞形成了细胞外基质，它构成了肿瘤微环境的一部分。此外，还有组成血管的细胞，例如内皮细胞。实际上，肿瘤就像一个很小的迷你器官。我们的任务就是试图了解这个小的迷你器官的重要生物学特征，从而找到可以操纵它、进而改善患者治疗的那一把钥匙。

 

《国际肝病》

请您谈一下NASH相关HCC免疫疗法现状及前景？

 

Derek A. Mann教授：众所周知，目前所有的免疫检查点抑制剂都没有达到我们所期望的疗效，大约只有20%～30%的患者对免疫疗法有较好的应答。此外，这种反答也不一定能一直维持下去，也并不是所有患者都能耐受这种治疗。我们在NASH相关的HCC的研究中发现，可能存在一种新型的免疫治疗策略。我们的研究提示，脂肪的存在或NASH相关的代谢变化可能以某种方式着影响免疫治疗的疗效，我们希望可以通过改变肿瘤微环境，消除上述代谢变化引起的对免疫疗法的抑制作用，从而达到提高免疫治疗疗效的目的。

 

《国际肝病》

中性粒细胞似乎在HCC的发展中起着重要作用。它们是如何促进免疫抑制环境的，靶向中性粒细胞在HCC治疗发挥着什么样的作用？

 

Derek A. Mann教授：这是一个很好的问题。首先，在肿瘤微环境中，我们可以看到中性粒细胞可与CD8 T细胞可以直接相互作用，也可以与其他细胞，如树突细胞进行相互作用。这些细胞间的相互作用可以直接影响免疫细胞的生物学特征。其次，中性粒细胞还可以分泌抑制T细胞的生物学因子，例如精氨酸酶，它是T细胞活化所必需的代谢调节剂。再次，中性粒细胞还可以分泌血管生成因子，促进新血管的生长。此外，当中性粒细胞被激活时，它们可以利用活性氧去攻击环境中的靶细胞，这些刺激可能促进基因突变从而导致肿瘤的发生和演变。

 

综上所述，我们认为存在多种因素可以促进肿瘤的生长，我们想通过对肿瘤微环境的调控，来上调机体对免疫检查点抑制剂的应答。

 

《国际肝病》

您最近的研究涉及NASH相关HCC免疫治疗中的中性粒细胞重编程。请您和我们分享一下关于CXCR2抑制剂的主要发现及其影响？

 

Derek A. Mann教授：我们最初的科学设想是设计出一种可以改变肿瘤内的中性粒细胞表型的药物。最终，我们筛选出一种靶向受体CXCR2的抑制剂，因为CXCR2在中性粒细胞上存在选择性的表达。我们通过将CXCR2抑制剂与免疫检查点抑制剂（PD-1抗体）联合用于NASH相关HCC的动物模型，来观察它对肿瘤的影响。最终，我们在两个不同的模型中证实了这种联合治疗的有效性。

 

值得一提的是，我们在观察肿瘤内的中性粒细胞时有一个惊人的发现，那就是我们使用的AZD5069这种药物具有抗肿瘤作用。既往的研究证实，AZD5069能够抑制中性粒细胞的募集。我们最初的假设是AZD5069的加入可以减少中性粒细胞，从而消除或抑制对免疫治疗的抑制。然而，结果我们却发现在这种双重联合的情况下，肿瘤中的中性粒细胞数量比任何其他情况下都显著增多。这一结果表明，当中性粒细胞不能进入肿瘤时，肿瘤内似乎会激活中性粒细胞的增殖——我们称之为“中性粒细胞重编程”，这是一种更具有活力的中性粒细胞，并且具有抗肿瘤作用。这一发现也进一步提示我们，针对NASH相关HCC可以进行免疫疗法的优化，而肿瘤相关中性粒细胞可作为NASH相关HCC潜在的治疗靶点。

 

《国际肝病》

请您谈谈未来HCC治疗策略的方向是什么？

 

Derek A. Mann教授：展望未来，我们可以通过多种方式的联合治疗来提高HCC治疗的疗效。目前，我们正处于免疫检查点抑制剂与其他药物联合的时代。未来，实现对肿瘤微环境的调控将进一步提高免疫治疗的疗效。此外，我们还有很多值得探索的方向，例如抗纤维化药物，这些药物最初是为了治疗肝纤维化而研发的，但由于各种原因没有进入临床，然而在肿瘤环境中可能具有研究的价值。溶瘤病毒是另一种新型免疫疗法，可通过直接溶瘤作用和诱导抗肿瘤免疫反应特异性地杀死肿瘤细胞并豁免正常细胞。还有一个令人兴奋的领域新辅助治疗，对于不可切除的HCC患者或具有高危复发因素的患者，在术前先进行系统治疗或局部治疗等以缩小肿瘤，尽早消灭不可见微小病灶或增加手术切缘，从而降低术后复发率。

 

总而言之，我们正处于一个非常激动人心的时代。非常荣幸能参与到像ILCA年会这样精彩的学术会议当中，和广大同道共同探讨HCC临床治疗中的关键性问题，互相碰撞出思维的火花。希望全球各地的肝癌专家、学者能够团结起来，通过我们的不懈努力，共同造福于广大的肝癌患者。

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。