各位专家同道好，本期CDM月评（第七十三期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测5篇，多学科治疗1篇）。本期特邀月评专家：中国医科大学第一附属医院介入科牛猛教授、郑州市中心医院消化内科张磊教授、福建医科大学孟超肝胆医院冯斯奕教授、徐州医科大学附属医院设备处郑天雷教授。

 

 

01

开发和验证预后评分，以确定肝硬化和急性静脉曲张出血患者预防性TIPS的最佳候选方案

Lv Y, Bai W, Zhu X, Xue H, Zhao J, Zhuge Y, Sun J, Zhang C, Ding P, Jiang Z, Zhu X, Ren W, Li Y, Zhang K, Zhang W, Li K, Wang Z, Luo B, Li X, Yang Z, Guo W, Xia D, Xie H, Pan Y, Yin Z, Fan D, Han G. Development and validation of a prognostic score to identify the optimal candidate for preemptive TIPS in patients with cirrhosis and acute variceal bleeding. Hepatology. 2023.

 

Baveno VII推荐在治疗失败且高风险的肝硬化和急性静脉曲张出血（AVB）患者中预防性使用TIPS（p-TIPS）。然而，“高风险”的标准在临床上的可及性低或包含主观变量。近日，来自我国的Lv Y等人开发并验证一个模型，以更好地识别p-TIPS候选者，相关内容发表在Hepatology杂志上。

 

该研究纳入了2010年至2017年来自中国12家医院的1554例肝硬化和急性静脉曲张出血患者，患者期间接受内镜加药物治疗（n=1264）或p-TIPS（n=290）。使用竞争风险回归建立预测内镜加药物治疗患者6周和1年死亡率的评分（包括年龄、白蛋白、胆红素、国际标准化比率、白细胞、肌酐和钠）。采用bootstrap方法对评分进行内部验证。

 

结果显示，该方法表现出良好的判别性（6周/1年c指数：0.766/0.740）和较准，优于现有的其他模型。之后，将开发的评分与治疗及其相互作用项相结合，预测整个衍生队列中p-TIPS的治疗效果（治疗组间死亡率风险差异），发现p-TIPS的估计治疗效果在不同患者之间差异很大。预测模型具有较好的判别能力（6周/1年c-for-benefit：0.696/0.665），且校准效果良好。以上结果在2017年至2019年期间来自中国6家医院的445名肝硬化急性静脉曲张出血患者的验证数据集中得到了证实（6周/1年c-for-benefit：0.675/0.672）。

 

因此，研究者开发并验证了一个临床预测模型，该模型有助于识别从p-TIPS中受益的个体，从而指导临床决策。

 

 

简评丨牛猛

 

中国医科大学第一附属医院介入科

 

急性静脉曲张出血（AVB）是肝硬化-门静脉高压主要的并发症之一，优先TIPS定义为急性静脉曲张出血72小时内，在内镜联合药物处理后、再次出血前行TIPS，Baveno VII指南推荐AVB治疗失败高风险人群行优先TIPS，其对高风险人群的定义为初始药物和内镜治疗后：HVPG≥20mmHg或Child-Pugh C级或B级8～9分伴活动性出血。HVPG为有创性操作，难以在AVB急救的临床情境下应用，而Child-Pugh缺点是包括腹水量、肝性脑病程度这些占有主观成分的指标，现仍缺乏简单可重复、客观易推广的评估模型来鉴别优先TIPS获益人群。

 

该多中心观察性研究针对中国肝硬化AVB患者，基于此临床问题提出新的肝硬化AVB高风险人群分级及优先TIPS治疗效果预测模型，该评分包括年龄、白蛋白、胆红素、INR、白细胞、肌酐、钠这些常规易得指标，反映肝肾功能及感染情况。该研究的优点是纳入样本量大，多中心设计使患者数据解释的可变性最小化，其衍生队列汇集来自2项已发表的研究数据，纳入共1264/1554个肝硬化AVB患者，而外部验证队列包括265/445个患者；另外，该研究创新地应用PATH方法评估优先TIPS个体治疗效果异质性（治疗效果定义为个体患者行优先TIPS VS.内镜+药物的死亡概率差异），基于两种回归模型（“风险”和“效应”）来预测治疗效果异质性：首先，应用单变量、多变量回归模型筛选影响内镜联合药物治疗6周及1年死亡率的指标构建预后评分; 而后纳入治疗方式变量（内镜+药物vs.优先TIPS）对比亚群平均治疗效果，并分析与7个预后评分指标的交互作用，最后验证了该模型的效能。

 

02

肝硬化患者30天的再入院在很大程度上是不可预防的

Orman ES, Desai AP, Ghabril MS, Nephew LD, Patidar KR, Holden J, Samala NR, Gawrieh S, Vuppalanchi R, Sozio M, Lacerda M, Vilar-Gomez E, Lammert C, Liangpunsakul S, Crabb D, Masuoka H, Dakhoul L, Pan M, Gao S, Chalasani N. Thirty-day readmissions are largely not preventable in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2023.

 

肝硬化患者再入院很常见，但少有研究描述再入院的可预防性。近日，来自印第安纳大学医学院的Orman ES等人研究了该人群中可预防的再入院发生率、原因和危险因素。相关内容发表在Am J Gastroenterol杂志上。

 

该单一中心前瞻性研究纳入了2014年6月至2020年3月住院的654例肝硬化患者，并在出院后随访30天。收集人口统计学、临床和社会经济数据、功能状态和生活质量。再入院预防由3名评审人员独立、系统地进行评审。使用多项逻辑回归比较可预防再入院、不可预防/死亡和无再入院的患者。

 

结果显示，246例患者（38%）再次入院，29例（12%）可预防。审查人员一致认为70%的再入院是可预防的。22例死亡（包括2例可预防的再入院）。再入院最常见的原因是肝性脑病（22%）、胃肠道出血（13%）、急性肾损伤（13%）和腹水（6%），这些病因在可预防和不可预防的再入院患者之间相似。可预防的再入院通常与穿刺及时性、利尿剂调整监测和肝性脑病治疗有关。与非再入院患者相比，可预防的再入院与种族和少数民族个体（OR 5.80，95%CI：1.96～17.13），未婚婚姻状况（OR 2.88，95% CI：1.18～7.05），前30天入院（OR 3.45，95%CI：1.48～8.04）独立相关。

 

因此，肝硬化患者再入院是常见的，但大多数是不可预防的。可预防的再入院通常与腹水和肝性脑病有关，并与种族和少数民族、未婚状态和既往入院有关。

 

 

简评丨张磊

 

郑州大学附属郑州中心医院消化内科

 

肝硬化患者早期再入院风险较高，这对患者和医疗系统来说都是沉重的负担。如何减少患者的再入院是迫切需要解决的问题，但目前很少有关于再入院可预防性的研究。

 

研究发现，再入院的最常见的原因是肝性脑病和体液失衡。该文章通过前瞻性研究发现 47%的再入院患者是因为肝性脑病或腹水/利尿相关问题（包括收缩压、AKI和电解质异常）。因此干预措施的重点应放在腹水和肝性脑病患者的早期出院后管理这两方面，主要包括促进门诊及时穿刺，密切监测利尿效果，确保肝性脑病患者药物的充足供应，并加入适当剂量的乳果糖。同时，本文将非白种人的种族定义为REMI，探讨了REMI组和白人组之间的差异，发现REMI更可能发生丙型肝炎和肝细胞癌。

 

本研究虽然并未建立再入院的预测模型，但可以为临床医生在肝硬化患者出院注意事项方面提供重要参考。但该研究为单中心研究，其广泛性可能有限，未来还需要进行多中心研究的验证。

 

03

乙型肝炎肝硬化患者不同失代偿事件的HCC治疗风险差异

Kong Y, Sun Y, Wu X, Zhou J, Wang H, Ding H, Xie W, Chen G, Ma A, Piao H, Xu X, Jiang W, Feng B, Ou X, You H, Lee SS, Jia J. Distinct on-treatment HCC risks associated with different decompensation events in HBV patients with cirrhosis. Hepatol Int. 2023.

 

长期核苷类似物（NA）治疗可降低代偿性肝硬化（CC）慢性乙型肝炎（CHB）患者失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险。然而，抗病毒治疗是否对失代偿和HCC的风险有不同的影响尚不清楚。近日，来自我国的Kong Y等人研究了疾病状态的转变，及NA治疗CHB合并CC患者失代偿事件特异性HCC的风险，相关内容发表在Hepatol Int杂志上。

 

该前瞻性研究，每6个月对1163例接受NA治疗的CHB合并CC患者进行随访，共随访7年。通过Kaplan-Meier法和竞争风险模型分析HCC的累积发病率和风险。采用多状态模型估计不同疾病状态向HCC转移的概率。

 

结果发现，HCC在首次肝脏相关事件中占主导地位，5年累计发生率为9.0%，其次是失代偿8.3%（包括7.9%的非出血性失代偿和2.4%的静脉曲张出血）和0.2%的死亡。失代偿期的5年累积HCC发病率明显高于CC期（27.6% vs. 9.1%；HR=2.42, 95%CI：1.24～4.71）。此外，与出血相比，非出血性失代偿事件向HCC转变的5年概率更高（27.6% vs. 15.8%；HR=2.69，95%CI：1.41～4.17）。抑制病毒降低了治疗中向HCC过渡的风险（1年：HR=0.45，95%CI：0.28～0.73；3年：HR=0.23，95%CI: 0.14～0.38）。研究者还开发了一个在线计算器以促进HCC风险分层。

 

因此，在NA治疗的CHB伴代偿性肝硬化患者中，发生HCC的风险高于失代偿性肝硬化患者；更重要的是，不同的失代偿事件导致的HCC风险不同。

 

 

简评丨张磊

 

郑州大学附属郑州中心医院消化内科

 

长期抗病毒治疗可改善乙肝患者的临床预后，降低其进展为肝硬化和肝细胞癌的风险。然而目前抗病毒治疗对慢性乙型肝炎合并代偿性肝硬化患者的疾病进展为失代偿或肝细胞癌是否有明显的影响尚未充分阐明，并且不同的失代偿事件进展为肝细胞癌的风险也不明确。

 

本研究为前瞻性研究，通过建立一个多状态模型，描述患者从不同状态到肝细胞癌的动态过渡轨迹，评估了影响向肝细胞癌进展的预测因素。研究发现，在抗病毒治疗期间处于肝硬化失代偿期的患者进展为肝细胞癌的风险即使在调整了基线因素后仍是处于肝硬化代偿期患者的近2.5倍。同时本研究还发现，不同的失代偿事件会带来不同的进展为肝细胞癌的风险：与静脉曲张出血相比，非出血失代偿事件具有更高的进展为肝细胞癌的风险。

 

本文的局限性在于没有进一步探究非出血失代偿事件进展为肝细胞癌风险更高的原因，同时，本文的非出血失代偿事件局限于腹水，没有分析肝性脑病、肾功能损害等并发症进展为肝细胞癌的风险。但本文所建立的多状态模型，为指导乙肝患者肝癌的风险分层和监测长期抗病毒治疗提供了重要参考。

 

04

Fontan循环患者超声剪切波弹性成像检测肝硬度与门脉高压和循环衰竭的关系

Derinkuyu BE, Dillman JR, Lubert AM, Palermo JJ, Opotowsky AR, Trout AT. Associations of Liver Stiffness Measured by Ultrasound Shear-Wave Elastography With Portal Hypertension and Circulatory Failure in Individuals With Fontan Circulation. AJR Am J Roentgenol. 2023.

 

Fontan手术可以缓解单心室先天性心脏病，但会引起肝充血并伴有进行性肝纤维化。近日，来自辛辛那提医科大学的Derinkuyu BE等人评价了超声剪切波弹性成像（SWE）测量Fontan姑息患者肝脏硬度与随访期间门静脉高压症和Fontan循环衰竭的发生之间的关系，相关内容发表在AJR Am J Roentgenol杂志上。

 

该回顾性研究纳入119例年龄≥10岁的患者（中位年龄19.1岁；在2015年1月1日至2022年1月1日期间接受了2D SWE肝超声检查，并进行了≥1年的临床随访的Fontan循环患者），其中女性61例、男性58例。记录患者初始超声检查的中位肝脏硬度。在初始超和≥1年随访成像中（超声、CT或MRI）确定VAST评分（静脉曲张、腹水、脾肿大和血小板减少；范围0～4），作为门静脉高压症的标志。评估Fontan循环衰竭的综合临床结局（死亡、机械循环支持、心脏移植或意外的Fontan相关住院）。

 

结果显示，患者的初始中位肝硬度为2.22 m/s。VAST初始评分中位数为0（IQR：0～1）；随访中位VAST评分为1（IQR：0～2）（P=0.004）。Fontan循环衰竭发生在37/119（31%）患者中（中位随访3.4年）。VAST评分≥1的随访患者初始肝硬度（2.37 m/s）高于随访VAST评分为0的患者（2.08 m/s）（P=0.005），随访Fontan循环衰竭（2.43 m/s）患者高于随访VAST评分为0的患者（2.10 m/s）（P<0.001）。初始肝硬度是Fontan循环衰竭的唯一显著独立预测因子（OR=3.76；P<0.001）；而年龄、性别、Fontan手术类型、优势心室形态和VAST初始评分不是。预测随访VAST评分≥1的初始肝硬度AUC为0.70（灵敏度79%，特异度57%；阈值>2.11 m/s），预测Fontan循环衰竭则为0.74（灵敏度84%，特异度52%；阈值为>2.12 m/s）。

 

因此，在Fontan循环患者中，随访期间初始肝硬度增加与门脉高压和循环衰竭相关，尽管在预测这些结果方面中表现一般。

 

 

简评丨冯斯奕

 

福建医科大学孟超肝胆医院超声科

 

Fontan术式是完全腔-肺吻合术（TCPC），下腔静脉连接至肺动脉，使得肺循环处于持续而被动的状态，导致患者持续性中心静脉压升高，门静脉及肝动脉血流量下降，造成肝脏相对缺血，肝窦内皮细胞受损，最终形成肝纤维化或肝硬化。

 

该研究表明，肝硬化是Fontan循环衰竭的唯一显著的独立预测因素。超声弹性成像检测肝硬度可作为一种无创手段，用于检测和预测Fontan术后是否出现肝纤维化或肝硬化。这种预测可以个体化管理，在Fontan术后相关性肝病的进展中起监测作用，降低Fontan术后并发症的发病率和死亡率。

 

近年来，超声弹性成像技术被作为非侵入性评估手段广泛应用于肝纤维化和肝硬化的筛查。研究中提出应用MR弹性成像技术，与其相比，超声剪切波弹性成像技术因其无创、经济、可重复性，让Fontan术后患者有更好的依从性。

 

该研究为回顾性、单中心和Fontan诊所进行研究，可能影响结果的普遍性；其次，分别使用东芝、佳能、迈瑞三种不同的仪器设备测量肝硬度导致诊断界值不一；再者，需考虑Fontan术后的患者除了肝（脾）淤血，是否合并其他病因（如是否存在胆汁淤积、炎症程度、右心衰等因素），这些都会影响肝硬度值是否客观，下一步需要更多的研究来证实这些结果。

 

05

常见可变免疫缺陷障碍（CVID）相关肝病：使用新型半定量评分系统评估主要组织学方面，图像分析以及与肝硬度和门静脉高压临床参数的相关性

Silva H, Brito CGX, Hall A, Eden N, Somers H, Burke N, Burns SO, Lowe D, Thorburn D, Halliday N, Quaglia A. Common variable immunodeficiency disorder (CVID)-related liver disease: assessment of the main histological aspects using novel semiquantitative scoring systems, image analysis and correlation with clinical parameters of liver stiffness and portal hypertension. J Clin Pathol. 2023.

 

近日，来自英国伦敦的Silva H等人探索了T细胞介导的肝窦损伤、结节性再生增生样改变（NRH-LC）与纤维化、纤维化之间的关系，门脉高压的临床指标以及常见可变免疫缺陷障碍（CVID）相关肝病的进展。相关内容发表在J Clin Pathol杂志上。

 

该回顾性单中心研究，对合并肝脏疾病的CVID患者的肝活检结果进行回分析，评估NRH-LC、纤维化和弹性蛋白变性，包括胶原蛋白和弹性蛋白。采用图像分析和半定量法分别定量CD3阳性T细胞浸润和CD34表达引起的窦状内皮改变。分析这些结果与肝硬度测量（LSM）结果和肝静脉压梯度（HVPG）的相关性。

 

结果发现，大多数活检组织中存在NRH-LC和细胞周围弹性蛋白增生（分别为32/40和38/40）。所有活检组织均显示出纤维化，21/40（52.5%）局限于细胞周，19/40（47.5%）包括桥接纤维间隔。28/40肝活检显示CD34的表达在肝窦增强。与非NRH-LC组相比，NRH-LC组活检中CD3阳性细胞较多。LSM、HVPG与纤维化/弹性变性评分之间无显著相关性。至少两次活检的7例患者中有5例显示纤维化期进展。

 

因此，CVID患者NRH-LC与纤维化常共存，并伴有窦内皮改变和窦淋巴细胞浸润。纤维化随着时间的推移而进展，在年轻患者（<30岁）中可以观察到明显的纤维化，可能提示了一种更具侵袭性的CVID相关肝病。当相关组织学表现、纤维化和门静脉高压症的临床指标与预后之间的关系有待进一步研究。

 

 

简评丨冯斯奕

 

福建医科大学孟超肝胆医院超声科

 

普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）是一组以低丙种球蛋白血症为显著特征的疾病，同时也是临床上最常见的原发性免疫缺陷疾病，其主要并发症为相关性肝病。组织学评估有助于研究CVID相关肝病的发病机制。

 

该研究具有较强的新颖性，是第一个应用组织学特征量化肝组织中胶原蛋白和弹性蛋白纤维的研究。通过评估组织学特征（结节性再生增生样改变(NRH-LC)、纤维化、弹性增生）与肝硬化、门静脉高压症的临床参数（肝硬度LSM和肝静脉压梯度HVPG）的相关性，达到监测普通变异型免疫缺陷病相关性肝病的进展。

 

弹性蛋白的比例区域（EPA）和LSM之间的相关性是本研究的亮点，EPA和LSM良好的相关性（rs=0.567），具有统计学意义（P=0.018），表明EPA在评估CVID肝损伤方面比胶原蛋白比例区域（CPA）更敏感。

 

FibroScan进行肝硬度检测（LSM）广泛应用于无创性诊断肝纤维化/肝硬化，普通变异型免疫缺陷病相关性肝病患者因EPA和LSM具有良好的相关性，可以通过LSM无创监测和病程管理。

 

06

ChatGPT用阿拉伯语理解和回答肝硬化相关问题的能力

Samaan JS, Yeo YH, Ng WH, Ting PS, Trivedi H, Vipani A, Yang JD, Liran O, Spiegel B, Kuo A, Ayoub WS. ChatGPT's ability to comprehend and answer cirrhosis related questions in Arabic. Arab J Gastroenterol. 2023.

 

肝硬化是一种需要复杂护理的慢性进行性疾病，在阿拉伯国家的发病率正在上升，成为2010年阿拉伯联盟第七大死亡原因。ChatGPT是一个大型语言模型，越来越多的文献证明其有能力回答临床问题。近日，来自美国洛杉矶雪松西奈医疗中心医学部的Samaan JS等人检查了ChatGPT在阿拉伯语中回答肝硬化相关问题时的准确性，并与英语中的表现进行了比较。相关内容发表在Arab J Gastroenterol杂志上。

 

对91个阿拉伯语和英语问题的ChatGPTs回答由精通两种语言的移植肝病学家评分。采用以下量表评估回答的准确性：①全面；②正确但不充分；③正确和不正确/过时的都存在；④完全不正确的。与英语回答相比，阿拉伯语的准确性使用以下量表进行评估：①阿拉伯语的回答更准确；②相似的准确度；③阿拉伯语的回答不太准确。

 

结果显示，该模型提供了22个（24.2%）全面、44个（48.4%）正确但不充分、13个（14.3%）正确和不正确/过时的内容都有和12个（13.2%）完全不正确的阿拉伯语回答。当比较阿拉伯语和英语回答的准确性时，与英语相比，9个（9.9%）阿拉伯语回答更准确，52个（57.1%）准确性相似，30个（33.0%）准确性较低。

 

因此，ChatGPT有潜力作为阿拉伯语肝硬化患者的辅助信息来源。该模型对72.5%的阿拉伯语问题提供了正确的答案，尽管它在阿拉伯语中的表现不如英语准确。该模型对13.2%的问题产生了完全错误的回答，提示其作为辅助而不是替代有执照的医疗保健专业人员护理的潜在作用。未来尚需要改进这项技术，以帮助阿拉伯语的肝硬化患者了解疾病并改善其预后。

 

 

简评丨郑天雷

 

徐州医科大学附属医院设备处

 

ChatGPT是由OpenAI公司于2022年11月发布的一个大型语言模型，也是目前普通人最直接最方便能够接触到的，能与用户持续发生发生交互关系的人工智能产品，它的到来，标志着AGI（Artificial General Intelligence“通用人工智能”）革命已经拉开序幕，更有甚者称其为，“二次认识革命”的开始，但是目前围绕ChatGPT等各类人工智能产品的争议也很多。

 

本文创新性的使用两种语言（英语和阿拉伯语），对ChatGPT在肝硬化领域的医学“职业资格”能力方面做了严格详实的测试，验证了两个重要问题。

 

第一，目前毫无争议是人工智能产品无法代替医生的诊断，只能处于辅助阶段，笔者了解到无论在自然语言还是在图像处理领域，人工智能产品偶有突发的 “灵光乍现”，给人惊喜的表现，但是医学面对的是一个个鲜活生命，讲究的是严谨和稳健，因此我认为人工智能产品想实现“独立自主”还有很长一段路要走。

 

第二，人工智能的本质是“人工”，我本人在具体使用ChatGPT产品过程中就发现，人工智能的产品回答，可能存在偏见、产生错误信息，并且有时会用晦涩难懂的回答干扰用户。相对于中文提问来讲，使用英文提问你往往可以得到一个更加完善的答案。近期也衍生出一种新的职业，叫做“Prompt工程师”。在本篇文章中，显然，最基础的Prompt建议就是，如果阿拉伯国家的用户想获得更好、更准确的答案，那就请使用英语提问吧！

 

在日常生活、学习、科研工作中，ChatGPT等人工智能产品着实给用户带来了许多便利，对于该大势所趋，我们不得不乐意的加入到其中，在使用过程中，我们经常采用“连续发问”、“投喂引导”、“精准诱惑”等手段，完成部分科研协助工作，我个人也希望，大家能有更多的机会和平台，更多的交流AI交互式产品的使用体验。

 

 

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