编者按

 

2023年11月10日～14日，2023年美国肝病研究学会年会（AASLD）在美国波士顿隆重举行。华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科宁琴教授团队围绕肝损伤、脂肪肝、乙型肝炎和终末期肝病及并发症领域的科学研究，喜获2篇poster of distinction和6篇poster，部分研究摘要分享如下。《国际肝病》特此报道，带您一睹团队风采。

 

 

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肠道IL-33- Hif-1α轴增加肠道菌群来源的TMAO合成介导NAFLD进展

 

2335-C | Intestinal IL-33-Hif-1α axis mediates NAFLD progression by increasing gut microbiota-derived TMAO synthesis

 

第一作者：海素平

 

通讯作者：王晓晶

 

研究背景

 

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝脏脂质沉积为特征的代谢性疾病，已成为全世界最常见的慢性肝病。肠道菌群及其代谢物在NAFLD的发生发展中发挥重要作用。IL-33是IL-1家族的一员，在粘膜屏障中高表达，调节多种肠道和肠外疾病，但IL-33在NASH中的作用仍未完全了解。在这项研究中，我们研究了IL-33- Hif-1α轴介导的肠道菌群改变对NAFLD的调节作用。

 

研究方法

 

IL-33敲除小鼠以及对照小鼠用60%高脂饮食喂养24周以构建NAFLD模型。DMB（3,3-dimethyl-1-butanol）被用于抑制肠道菌群合成TMAO。NAFLD小鼠经抗生素处理后接受来自敲除鼠和野生型小鼠的粪便，以明确IL-33相关的肠道菌群在NAFLD中的直接作用。通过16S rRNA测序分析肠道菌群，通过代谢组学分析血清代谢物。小鼠脾脏Na?ve CD4+ T细胞和肠上皮细胞系Caco-2用于体外研究。

 

研究结果

 

在NAFLD小鼠中，肠道IL-33及其受体ST2表达增高，而肝脏水平没有变化。敲除IL-33可以减轻NAFLD小鼠的肠屏障泄露，并且减轻肝脏的脂质沉积、炎症和纤维化。一方面，高脂饮食刺激肠上皮细胞产生大量IL-33，增加的IL-33进入上皮细胞核，抑制Hif-1α的合成及其下游通路激活，直接破坏肠屏障。另一方面，肠上皮细胞损伤后释放的IL-33促进肠固有层T淋巴细胞中Hif-1α的表达，导致促炎型Th1分化，间接破坏肠屏障。肠道IL-33的双重调节作用导致肠道菌群失调，即TMA及其合成菌Lachnoclostridium、Providencia、Desulfovibrio、Blautia和Prevotella上调。增加的TMA在肝脏被氧化为TMAO，引起肝脏氧化应激损伤，加剧NAFLD的进展。将IL-33敲除小鼠的肠道菌群移植到野生型小鼠中可以逆转NAFLD表型。

 

研究结论

 

肠道IL-33通过双重调控肠上皮细胞和肠道免疫细胞Hif-1a功能诱导肠道菌群TMAO合成来加重NAFLD进展。靶向肠源性IL-33可能为NAFLD的治疗提供一种新的策略。

 

图1. 肠道IL-33- Hif-1α轴增加肠道菌群来源的TMAO合成介导NAFLD进展

 

第一作者简介

 

海素平

 

感染病学在读博士研究生，就读于华中科技大学同济医学院附属同济医院。主要研究方向为非酒精性脂肪性肝病的基础研究。

 

2

FGL2-C3aR轴介导的中性粒细胞诱捕网释放促进非酒精性脂肪肝局部微血栓形成和纤维化进展的机制研究

 

2314-C｜Fgl2-C3aR axis mediated neutrophil extracellular traps promote intravascular coagulation and liver fibrosis in NASH progression

 

第一作者：李玺堂

 

通讯作者：王晓晶

 

研究背景

 

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率逐年攀升，其中包括单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）、肝纤维化和肝癌等一系列疾病谱。据报道，约有10%的NASH患者会发生代谢性肝纤维化，其造成的肝硬化和终末期肝病是肝移植的主要原因之一。目前临床上尚无治疗脂肪肝相关肝纤维化的特效药物，因此亟需深入研究NAFLD的病理生理机制，开发新的治疗靶点。现阶段已有研究表明，NAFLD患者存在孤立的凝血功能障碍，并观察到凝血障碍与NAFLD肝纤维化进展正相关，但凝血系统在NAFLD肝纤维化中的作用及机制并不明确。近年来研究指出中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）在促进凝血激活及免疫血栓形成中发挥关键作用。在此，本研究旨在探讨NETs介导的凝血在NASH纤维化中的作用及潜在机制。

 

研究方法

 

通过采用60%高脂（HFD）或缺胆碱蛋氨酸（MCD）饮食来诱导两种NAFLD模型。腹腔注射DNase 1来耗竭NETs。为了探讨纤维介素蛋白2（fibrinogen-like protein 2, FGL2）对NETs生成、凝血紊乱和NAFLD肝纤维化的影响，我们构建了fgl2敲除鼠（fgl2-/-）。分别把WT中性粒细胞及fgl2-/-中性粒细胞过继至WT MCD小鼠内来探讨中性粒细胞特异性fgl2对NETs生成、凝血紊乱及疾病进展的影响。采用全转录组和非实质细胞转录组测序分析WT小鼠与fgl2-/-小鼠（MCD和HFD双模型）肝组织中主要的差异通路及关键分子。为了探讨C3aR在NASH纤维化中的作用，MCD小鼠接受了C3aR拮抗剂（SB290157）治疗。在体外研究中，采用棕榈酸（PA）和LPS刺激WT和fgl2-/-小鼠的骨髓中性粒细胞并检测NETs相关分子表达情况。同时，在脂肪肝病人肝组织中检测FGL2、NETs及C3aR表达情况。

 

研究结果

 

中性粒细胞浸润及NETs释放在MCD和HFD肝纤维化小鼠中显著升高。同时NETs和纤维素存在共沉积，提示NETs可能与肝组织局部微血栓形成有关。通过DNase1耗竭NETs，肝脏炎症和纤维化均得到了缓解，同时凝血相关指标如TAT、补体相关成分C3a及肝脏纤维素沉积显著下调。fgl2敲除后NAFLD肝脏炎症和纤维化得到改善，转录组学分析提示fgl2敲除抑制了NETs释放及补体和凝血激活通路，并进一步在动物体内得到验证。中性粒细胞过继试验表明，中性粒细胞fgl2可促进肝脏NETs释放，激活补体和凝血系统。通过转录组学分析，我们筛选了补体和凝血通路上的关键基因，发现FGL2可能通过影响补体关键分子C3aR发挥作用。体外实验表明高脂和LPS刺激下，中性粒细胞FGL2可通过与C3aR相互作用，介导NETs的释放和补凝血系统的激活。体内实验提示，C3aR抑制剂处理后小鼠肝损伤减轻，肝脏NETs释放减少，补体和凝血指标下调。

 

研究结论

 

NETs可通过激活补凝血系统，促进肝脏局部微血栓形成，加剧NASH肝纤维化发生发展。在NASH肝纤维化中，NETs的生成受到FGL2-C3AR轴的调控，干预FGL2、C3aR及NETs均可缓解疾病进展。

 

图2. FGL2-C3aR轴触发的NETs形成促进了NASH的进展

 

第一作者简介

 

李玺堂

 

医学博士，毕业于华中科技大学同济医学院附属同济医院，现就职于华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科。参与多项国家、省部级自然科学基金，作为第一或共同作者在CMGH，Theranostics等国际医学期刊发表多篇论文。先后获得2022年亚太肝病研究学会（APASL）STC青年研究者、多个学术会议优秀论文等。主要从事肝脏疾病基础和临床研究，致力于肝衰竭、非酒精性脂肪肝及慢乙肝的发病机制研究。

 

通讯作者简介

 

王晓晶

 

研究员，博士研究生导师。人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室副主任，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科副主任，国家“万人计划”青年拔尖人才。主持国家自然科学基金项目3项，国家十四五重点研发项目1项，十三五传染病重大专项子课题等。长期从事感染性及代谢性肝脏疾病免疫学发病机制及靶点研究。

 

3

Fgl2靶向PKM2调控巨噬细胞糖代谢再编程加重酒精性肝损伤

 

44296 | Fibrinogen-like protein 2 regulates macrophage glycolytic reprogramming via directly targeting PKM2 in alcoholic liver injury

 

第一作者：胡雪

 

通讯作者：宁琴，王洪武

 

研究背景

 

巨噬细胞介导的炎症反应可调控酒精性肝损伤的进展。Fgl2作为重要的炎症调控分子，在酒精性肝损伤中的作用目前并未被明确。因此，本研究拟探索Fgl2对巨噬细胞的调控机制，为酒精性肝炎的诊治提供新的思路。

 

研究方法

 

收集酒精性肝炎患者肝穿标本，观察肝脏巨噬细胞上Fgl2的表达。采用C57BL/6J野生型小鼠及Fgl2基因敲除小鼠构建NIAAA模型，观察小鼠肝组织损伤指标及巨噬细胞的表型转换。体外培养野生型及Fgl2基因敲除型骨髓源性巨噬细胞及构建Fgl2过表达的THP-1细胞系，实施免疫沉淀及质谱分析确定靶标蛋白，实施二代测序筛选差异基因及通路，实施seahorse实验检测巨噬细胞胞外酸化率及耗氧率，采用拉下实验、免疫荧光、分子对接验证Fgl2与候选蛋白的互作关系并进行后续功能回复实验。

 

研究结果

 

相较于健康对照患者，在酒精性肝炎患者中，肝脏巨噬细胞中的Fgl2的表达增加。相较于对照饮食组，酒精饮食组小鼠肝脏巨噬细胞上Fgl2表达显著上调。基因敲除Fgl2后，改善了酒精饮食诱导的小鼠肝功能指标ALT及肝脏中TC以及TG水平，并且下调肝脏组织中细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β及趋化因子MCP-1水平,明显改善氧化应激指标MDA；相较于对照饮食组，酒精饮食组小鼠肝脏中巨噬细胞表现为促炎表型。相较于WT酒精饮食组，Fgl2 KO酒精饮食组小鼠肝脏中巨噬细胞的表型显著改善，表现为Ly6Chi IMs及iNOS+CD206-的巨噬细胞比例下调。LPS联合酒精刺激BMDMs后，相较于WT BMDMs, Fgl2 KO BMDMs的促炎表型显著下调，糖代谢发生重编程，表现为ECAR及糖酵解关键基因及蛋白表达下调，乳酸水平下调，线粒体ROS释放减少，OCR上调；分子机制研究表明，相较于WT BMDMs, Fgl2 KO BMDMs调控糖酵解相关的HIF-1信号通路。Fgl2与巨噬细胞中PKM2相互作用并促进其核转位，促进巨噬细胞活化；相较于对照组THP-1细胞，Fgl2过表达之后的THP-1细胞，促进了巨噬细胞的炎症因子释放，上调有氧糖酵解，促进PKM2-HIF-1α轴靶向的糖酵解基因转录，通过使用DASA-58激活PKM2形成四聚体可逆转此现象。

 

研究结论

 

巨噬细胞内Fgl2可与PKM2结合并促进PKM2核易位，通过PKM2-HIF-1α轴促进巨噬细胞糖代谢重编程，调控巨噬细胞的促炎性活化，促进巨噬细胞的炎症反应，最终促进酒精性肝炎的进展。

 

图3. Fgl2靶向PKM2调控巨噬细胞糖代谢再编程加重酒精性肝损伤

 

第一作者简介

 

胡雪

 

感染病学在读博士研究生，就读于华中科技大学同济医学院附属同济医院。主要研究方向为代谢相关性脂肪性肝病及人畜共患传染病。以第一作者发表SCI 3篇。

 

通讯作者简介

 

王洪武

 

医学博士 博士后，副主任医师。中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员；中国初级卫生保健基金会药物肝脏安全性专业委员会委员；湖北省医学会感染病学分会委员；湖北省医学会肝病分会委员；湖北省医学生物免疫学会感染分会常务委员。主要从事肝脏感染免疫与代谢性疾病、人畜共患传染病和药物性肝脏损伤研究。主持和承担“国家自然科学基金”青年基金、面上项目、国家“十三五”传染病重大专项项目子项目、教育部创新团队等8项。参编《中国药物性肝损伤诊治指南（基层版）》，《重症发热伴血小板减少综合征诊治专家共识（2023）》等；在Infectious Diseases and Therapy、Journal of Lid Research, Hepatology International、Immunol Res等SCI期刊和国内权威杂志上以第一作者及通讯作者发表20余篇论文。

 

4

TAF治疗中国初治和经治CHB患者的疗效和安全性——多中心、前瞻性真实世界研究TRUE研究96周数据

 

1441-C丨Tenofovir alafenamide for treatment-na?ve and nucleos(t)ide-experienced patients with hepatitis B virus infection--- 96-week data from a real-world study (TRUE)

 

第一作者：吴迪

 

通讯作者：宁琴

 

研究背景

 

富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenamide，TAF）是各大指南推荐治疗慢性乙型肝炎chronic hepatitis B，CHB）的一线抗病毒治疗药物。3期随机对照研究显示TAF不劣于富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）的抗病毒疗效，且具有更好的肾脏和骨骼安全性。但目前对于TAF长期治疗中国初治和经治CHB患者的疗效和安全性的真实世界研究数据有限。我们开展了一项长期的多中心、前瞻性TRUE研究，旨在评估TAF治疗的病毒学、生化学应答及安全性。

 

研究方法

 

我们在全国6家医院进行了一项前瞻性真实世界临床研究（TRUE研究，NCT03752658），研究设计如下图4所示：

 

图4. TRUE研究设计

 

纳入患者为成年男性或非妊娠非哺乳期女性慢乙肝、HBeAg阳性或阴性、初始治疗（treatment na?ve，TN）或已接受了核苷（酸）类似物（nucleoside analoge，NA）抗病毒治疗（treatment experienced，TE）、但未接受过TAF治疗、伴或不伴有肝硬化的患者，排除标准包括有失代偿肝病的证据的患者；合并活动性甲肝、丙肝、丁肝和（或）戊肝患者；有肝细胞癌的患者，使用TAF单药或TAF联合恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗144周，评估TAF治疗的病毒学、生化学应答及骨肾等安全性。

 

研究结果

 

研究总共纳入500例患者，其中404例完成96周治疗的纳入到本次分析中（TN：146例；TE：258例），基线时13.6%的患者合并肝硬化。所有TN患者和164名TE患者接受TAF单药治疗，94名TE患者接受TAF和ETV联合治疗。第96周，88.9%TN患者获得病毒学应答（定义为HBV DNA＜20 IU/mL），81.8%的患者实现ALT复常（ALT＜40U/L）。在换用TAF的TE患者中，病毒学应答率从基线时的67.8%显著提高至96周的91.7%（P<0.05），生化学应答率从基线时的79.7%提高至96周时的92.1%。在接受TAF+ETV联合治疗的TE患者中，病毒学应答率从基线时的42.0%显著提高至96周的91.3%（P<0.05），生化学应答率从基线的80.0%显著提高到96周的92.9%（P<0.05）。病毒学应答率如图5所示：

 

图5. 初治和经治患者病毒学应答率

 

在75名基线时低病毒血症（定义为HBV DNA＜2000 IU/mL）的TE患者中，61人在第96周获得病毒学应答。在基线时估算肾小球滤过率（estimated glomeruar filtration rate，eGFR）低于90 mL/min/1.73 m²的患者中，eGFR在第96周显著改善（P<0.05）。总胆固醇水平在第96周显著升高（P<0.05）。基于TAF的治疗方案耐受性和安全性良好，无治疗相关的严重不良事件发生。

 

研究结论

 

基于TAF的治疗对中国初治和经治CHB患者以及低病毒血症患者均有效。对于有轻度肾损害的患者而言，TAF治疗96周后，肾小球功能仍能持续得到改善。

 

第一作者简介

 

吴迪

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院副教授，副主任医师。作为Sub-PI协调开展多项全国多中心前瞻性慢乙肝临床研究队列，主持和参与国家自然科学基金、“十三五”科技部重大专项、“十四五”国家重点研发计划等多项课题，以第一作者或通讯作者（含共同）在BMJ、J Hepatol、J Clin Invest等国际权威杂志上发表SCI论文十余篇。作为主要执笔人参与制定了国际首个慢乙肝临床治愈专家共识。

 

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慢乙肝经治患者的有效性及安全性：一项II期RCT探索性研究（OCEAN cure05 研究）

 

1467-C | Efficacy and safety of combination treatment of TLR7 agonist TQA3334 and anti-PD-L1 TQB2450 in virally suppressed chronic hepatitis B patients: a pilot RCT phase II study (OCEAN cure05 Study)

 

第一作者：吴婷

 

通讯作者：宁琴

 

研究背景

 

慢乙肝的治愈有赖于天然免疫和适应性免疫的协同作用，以及病毒复制的充分抑制。TQA3334是一种选择性TLR7激动剂，可活化天然免疫，诱导IFN-α及干扰素诱导蛋白-10等细胞因子和趋化因子抑制乙肝病毒。TQB2450是一种PD-L1抗体，可抑制PD-1/PD-L1轴，恢复对HBV的适应性免疫应答。本研究是一项旨在评估核苷（酸）类似物（NA）与TQA3334联合/不联合TQB2450治疗慢乙肝患者有效性和安全性的II期研究（OCEAN cure05研究）。

 

研究方法

 

本研究纳入24名HBV抑制（250≤IU/ml HBsAg≤5000 IU/ml，HBV DNA <20 IU/ml）的慢乙肝经治患者。随机分至NA单药治疗组（n=6），NA联合TQA3334双药治疗组（n=9）以及NA联合TQA3334、TQB2450三药治疗组（n=9）。每组HBeAg阳性及阴性比例为1：2。TQA3334（1.2 mg或1.5 mg，每周一次给药）及TQB2450（400mg，3周一次给药）用药24周，NA全程用药共48周。

 

研究结果

 

双药治疗组1名患者在第6 周退出，共23人完成研究。在治疗终点，单药组、双药组、三药组分别有4（66.67%）、5（62.5%）和 8（88.89%）的患者HBsAg较基线下降。TQA3334和TQB2450停药后，双药组及三药组在随访终点仍分别有62.5%（5人）和 66.6%（6人）的患者HBsAg水平保持在治疗终点以下（图6）。只有三药组患者在治疗终点实现了HBsAg下降大于0.5 log10 IU/ml（n=3）和HBsAg下降至100 IU/ml 以下（n=2）。与单药组及双药组相比，三药组治疗终点HBsAg平均下降幅度更大（0.04 ± 0.08，0.04 ± 0.16和0.37 ± 0.50 log10 IU/ml）。在三药组，高剂量TQA3334用药者治疗终点HBsAg下降更为显著（0.46 vs. 0.32 log10 IU/ml）。

 

图6. 受试者在基线、12周、24周、36周、48周的HBsAg绝对值

 

本研究中HBsAg最大降幅为1.4 log10 IU/ml，该患者基线HBsAg为2767 IU/ml，TQA3334剂量为1.5 mg。双药组及三药组分别有5人和8人出现了治疗相关的不良事件（TEAEs）。双药组最常见TEAEs是发热。三药组TEAEs的发生率更高，甲状腺炎和转氨酶升高是三药治疗组最常见TEAEs。1级的甲状腺炎是TQB2450最常见的免疫相关不良事件。所有TEAEs均在随访终点前缓解。没有出现SAE及死亡。

 

研究结论

 

核苷（酸）类似物、TQA3334和TQB2450的联合治疗能使病毒抑制的慢乙肝经治患者产生更为显著且持久的HBsAg下降，且具有良好的安全性及耐受性。在三药治疗组，高剂量TQA3334可促进HBsAg的下降。

 

第一作者简介

 

吴婷

 

医学博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主治医生，湖北省医学生物免疫学会感染分会委员。长期从事各种肝病及感染性疾病的临床工作和基础研究。在Hepatology international、Hepatology research、Lipid research、Biofactors等期刊发表多篇SCI论文。参与编写《Acute Exacerbation of Chronic Hepatitis B》、《非酒精性脂肪性肝病》。主持并参与湖北省自然科学基金、国家自然科学基金联合基金项目等项目。

 

通讯作者简介

 

宁琴

 

教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主任。国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者、科技部973首席科学家和重点研发项目牵头人。人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室主任、国家重大公共卫生事件医学中心副主任、国际肝病学会亚太执行委员、亚太肝病学会单专题会议主席（2022年武汉）、中华医学会感染病学会副主任委员、湖北省肝病学会主任委员。聚焦重大经典和新发突发传染病、肝脏疾病的发生机制、诊治新技术新方案开展了系列工作，牵头完成疾病诊疗共识 7部次，为提升重症病原感染、终末期肝病合并感染的救治成活率和慢乙肝临床治愈率做出了开拓性的积极贡献。主编大型著作“乙型肝炎重症化基础与临床”（中文英文）并全球发行。连续多年成为爱思唯尔高被引学者，H index 46或以上。培养传染病学/免疫学研究生百余位、部分已成为优秀学科带头。

 

6

终末期肝病合并细菌或真菌感染的临床特征及危险因素:一项来自华中地区的多中心回顾性研究

 

46050 | Clinical Characteristics and Risk Factors of End-Stage Liver Disease Complicated by Bacterial or Fungal Infection: A Multi-Center Retrospective Study from Central China

 

作者：刘薇

 

通讯作者：宁琴、陈韬

 

研究背景

 

细菌或真菌感染是终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）患者最常见的并发症之一。目前认为ESLD包括急性慢性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）、肝硬化急性失代偿（acute decompensation of liver cirrhosis，ADC）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF），我们进行了一项多中心回顾性研究，以明确不同类型的ESLD患者合并细菌和真菌感染的流行病学、临床特征和死亡风险之间的异同。

 

研究方法

 

华中地区共14家三级医院参与了这项回顾性队列研究，纳入了2012年1月至2018年12月间住院治疗的1208例ESLD患者，分析他们的人口学数据、实验室检查结果和细菌或真菌培养结果。

 

研究结果

 

在1208例ESLD患者中，有565例（46.8%）合并了细菌感染，16例（1.3%）合并了真菌感染。在ACLF、CLF和ADC患者中细菌或真菌感染发生率分别为64.2%、60.2%和37.4%。

 

自发性细菌性腹膜炎是最常见的感染类型（51.5%），其次是肺炎（43.7%）、尿路感染（7.9%）、菌血症（2.8%）及其他（1.9%）。有72例细菌或真菌培养阳性结果，其中革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均为28例（38.9%），真菌16份（22.2%）。革兰氏阳性菌中最常见的是凝固酶阴性的葡萄球菌，革兰氏阴性菌中最常见的是大肠杆菌。

 

合并细菌或真菌感染的ESLD患者的白细胞计数和降钙素原（procalcitonin，PCT）水平均显著升高，肝功能和凝血功能严重受损，腹水、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）、肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）、上消化道出血和肝肺综合征发生率显著高于未合并感染的患者。细菌感染是ESLD患者死亡的独立危险因素，而ACLF则是细菌或真菌感染的ESLD患者预后不良的独立预测因子。对于不同类型的ESLD，ACLF患者死亡的独立危险因素为血清总胆红素和乳酸脱氢酶水平升高以及HRS的发生；CLF患者死亡的独立危险因素是中性粒细胞计数的升高和HE的发生；ADC患者死亡的独立危险因素则是PCT的水平升高。

 

研究结论

 

细菌感染是ESLD患者死亡的独立危险因素。不同类型的ESLD合并细菌或真菌感染的患者在流行病学、临床特征和死亡风险上均存在一定的同质性和异质性。

 

图7. 伴或不伴细菌或真菌感染的ESLD患者（A）与伴细菌或真菌感染的ACLF、ADC和CLF患者的（B）的KM生存曲线

 

第一作者简介

 

刘薇

 

感染病学在读博士研究生，就读于华中科技大学同济医学院附属同济医院。主要研究方向为终末期肝病合并感染及发热伴血小板减少综合征合并感染的临床研究。以第一作者发表中文核心期刊文章２篇。

 

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一种将数字连接试验A与动植物命名试验相结合的快速准确识别住院患者轻微型肝性脑病的工具

 

3059-A | A Quick and Accurate Tool Combined Number Connection Test A with Animal and Vegetable Naming Test to Identify Minimal Hepatic Encephalopathy in Hospitalized patients

 

第一作者：程秋瑜

 

通讯作者：宁琴、陈韬

 

研究背景

 

轻微型肝性脑病（MHE）因其症状不明显、诊断费时，在住院患者中容易被忽视。该研究的目的是建立一种快速、准确地诊断住院患者MHE的工具。

 

研究方法

 

前瞻性纳入123名健康志愿者和252名无明显型肝性脑病（OHE）的肝硬化或符合亚太标准的慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的住院患者，分别进行肝性脑病心理测量评分（PHES）、动物命名试验（ANT）、植物命名试验（VNT）和动植物命名试验（AVNT）。测定患者血清氨浓度。同时观察住院期间新发OHE情况。

 

研究结果

 

建立AVNT联合数字连接试验A（NCT-A）的AVNA诊断图，发展队列（n=152）的AUC为0.98（敏感性97.1%，特异性93.2%，准确性94.1%），验证队列（n=100）的AUC为0.91（敏感性87.9%，特异性79.1%，准确性82.0%）。AVNA诊断为MHE的患者与AVNA诊断为非MHE的患者相比，30天发生OHE的风险更高（P<0.001）。AVNA测试的平均时间显著短于PHES测试（151±77秒至398±192秒，P<0.001）。

 

图8. AVNA在发展队列及验证队列的诊断效能（左），AVNA与PHES完成时间的比较（右）

注：*** P<0.001

 

研究结论

 

建立了一种结合AVNT和NCT-A的针对肝硬化或ACLF住院患者的快速、准确的AVNA测试方法，使MHE在日常临床实践中得到快速的诊断。

 

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血浆神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白水平升高与轻度肝性脑病的发生相关

 

3072-A | Elevated Plasma Neurofilament Light Chain and Glial Fibrillary Acidic Protein Levels Associated with Presence of Minimal Hepatic Encephalopathy

 

第一作者：程秋瑜

 

通讯作者：宁琴、陈韬

 

研究背景

 

星形胶质细胞和神经元功能障碍参与肝性脑病（HE）的发展。该研究的目的是研究血浆神经退行性生物标志物与轻微型肝性脑病（MHE）和明显型肝性脑病（OHE）的关系。

 

研究方法

 

这项研究包括124名肝硬化患者。肝性脑病心理测量评分用于诊断MHE。采用单分子阵列检测血浆神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、tau蛋白和泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）水平。

 

研究结果

 

共有46例既往无OHE的患者（n=109）被诊断为MHE。MHE患者NfL、GFAP水平显著高于无MHE患者（P<0.05）。在多变量logistic回归分析中，NfL水平与MHE存在独立相关（优势比1.013，95%可信区间1.001-1.025；P<0.05）。在有和无病毒性肝炎相关性肝硬化的患者中，NfL、GFAP、tau和UCHL1水平没有差异。NfL和GFAP水平与IL-6水平相关（Spearman 's=0.3和0.255，P<0.05）。Tau水平与MELD评分相关（Spearman 's=0.236，P<0.05），血浆UCHL1水平与血清白蛋白和腹水相关（Spearman 's=-0.219和0.281，P<0.05）。然而，IL6水平而非神经退行性生物标志物对OHE的发展有显著影响。

 

图9. MHE组和非MHE组肝硬化患者的血浆神经退行性生物标志物浓度。

 

注：肝硬化患者血浆神经退行性生物标志物浓度在有或没有MHE组之间。数据以中位数、IQR和范围的箱形图表示。使用Mann-Whitney U检验评估MHE患者和非MHE患者神经退行性生物标志物水平的差异。* P<0.05，*** P<0.001。缩写词：MHE：最小肝性脑病；NfL：神经丝轻链；GFAP：胶质原纤维酸性蛋白；UCHL1：泛素羧基末端水解酶L1。

 

研究结论

 

作为候选血液生物标志物，MHE患者血浆NfL和GFAP水平显著升高。

 

第一作者简介

 

程秋瑜

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院在读博士研究生，本科毕业于华中科技大学。导师为宁琴教授，课题组组长为陈韬教授，所在团队为华中科技大学同济医学院附属同济医院感染性疾病研究所、人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室。参与多项国家自然科学基金、、国家十三五/十四五传染病重大专项、国家临床重点专科项目。曾获得华中科技大学优秀毕业生，参加多届APASL、中部肝病与感染国际高峰会议等国际国内会议并口头及壁报发言，并获得APASL STC 2022 Young Investigator Award，研究方向为轻微型肝性脑病的诊断、预后与治疗。

 

通讯作者简介

 

陈韬

 

医学博士，副教授、副主任医师，硕士研究生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科副主任，感染重症监护病区负责人，德国美因茨大学转化免疫学研究所博士后；《中华实验和临床感染病杂志》副总编辑、《传染病信息》编委、Current Medical Science；Infectious Disease & Immunity青年编委。以第一/共同第一/共同通讯共发表SCI论文16篇，影响因子累计132，被引用3000余次。主持和承担国家自然科学基金、科技部重点研发计划子项目等4项。参与编写中华医学会感染病分会《终末期肝病合并感染诊治专家共识》等共识指南4部。

 

 

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