编者按

 

复旦大学上海医学院吴健教授课题组自1997年以来每年都参与美国肝病研究学会（AASLD2023）年会交流。今年该课题组4篇文摘被选入壁报（poster presentation）交流，1篇入选分会场报告（oral presentation）。入选文摘主要聚焦3个主题：豪猪（Hedgehog）信号通路参与肝细胞恶性转化的分子基础；JCAD蛋白参与肝纤维化和肝再生的分子机制；肠道菌群衍生代谢产物促进慢性肝病进展的机制。《国际肝病》有幸在大会现场邀请到吴健教授 为我们介绍研究发现及重要意义，分享科研心得和建议，并畅谈此次参会感兴趣的话题及感受。访谈视频和5篇研究内容分享如下。

 

 

 

研究一

 

朱琴

 

Oral #43552丨Gut Microbe-produced Imidazole Propionate Aggravated Hepatic Fibrosis by Boosting Hepatocellular Death and M1 Macrophage Polarization.

 

第一作者：复旦大学附属中山医院消化科博士生朱琴

 

该研究提出咪唑丙酸（Imidazole propionate, ImP），一种来自肠道的组氨酸衍生代谢物，通过“肠-肝轴” 促进肝细胞死亡和加重肝纤维化。该研究发现，与健康对照组相比，慢性乙型肝炎/肝硬化患者血液中ImP含量显著增加。在四氯化碳毒性和HBV感染诱导小鼠纤维化模型中，腹腔注射ImP进一步加重肝脏损伤和肝纤维化的程度。ImP促进DNA损伤标志物磷酸化H2AX的表达以及氧化应激，可诱导肝脏巨噬细胞的浸润。分离小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDM），予内毒素（LPS）诱导其向M1极化基础下，ImP可显著上调M1巨噬细胞极化的基因表达。LPS联合ImP处理小鼠原代肝细胞组较LPS单独刺激显著加重肝损伤，且其上清液进一步增强了BMDM的促炎极化。LPS联合ImP处理的BMDM可促进肝星状细胞的活化。因此，肠道菌群衍生代谢物咪唑丙酸可能通过促进肝细胞死亡和M1巨噬细胞极化加重肝纤维化。该研究认为肠道菌群衍生代谢物可能为慢性肝病的治疗提供潜在靶点。

 

研究二

 

周圆

 

Poster #3427-A丨Secretome of Senescent Hepatic Stellate Cells Favors Malignant Transformation from Nonalcoholic Steatohepatitis-Fibrotic Progression to Hepatocellular Carcinoma. 

 

第一作者：复旦大学基础医学院2023年优秀硕士毕业生周圆

 

该研究提出了一个新假设，即衰老肝星状细胞通过分泌蛋白组分促进炎症脂肪变的肝细胞恶性转化。活化肝星状细胞可发生凋亡或衰老两种命运转变。该研究采用高脂高糖饲料喂养小鼠模型，发现由单纯脂肪肝-NASH-纤维化-HCC进程中衰老肝星状细胞逐渐增加后下降的动态变化。采用非标记质谱蛋白组学技术定量分析衰老肝星状细胞的完整分泌表达谱，发现活化肝星状细胞衰老后，其分泌表达谱包含影响增殖、上皮-间质转化或迁移的关键细胞因子成分。衰老肝星状细胞的分泌蛋白可以激活肝细胞内β-连锁蛋白/Wnt及豪猪信号通路，从而加速脂肪变肝细胞的恶性转化。该研究认为衰老肝星状细胞特定分泌蛋白组分的增加，是推动慢性炎症纤维化微环境下肝细胞恶性转化的重要因素。这一新概念有助于制定更为合理干预NASH纤维化进展的策略。

 

研究三

 

丁佳

 

Poster #4222-A丨The Presence of TGF-β1/SMAD3-enhanced Gli2 Isoforms Contributes to Malignant Behaviors of Hepatocellular Carcinoma. 

 

第一作者：上海市静安区中心医院副主任医师丁佳博士

 

该研究提出了TGF-β1/SMAD3介导的非经典豪猪（Hedgehog）信号通路活化促进肝细胞癌进展和转移。Hedgehog信号通路由分泌型配体、跨膜蛋白受体和转录因子GLI组成，约50-60%肝细胞癌组织高表达Hedgehog信号通路关键分子。然而该研究发现肝癌组织样本中约50% Hedgehog转录因子GLI2不依赖于配体，而由TGF-β1/SMAD3介导活化，并鉴定了两种新GLI2异构体。SMAD3与GLI2结合，共同启动下游调节干性、上皮-间质转化、耐药和转移的基因转录。抑制TGF-β/SMAD3信号传导可减少小鼠原位肝移植肿瘤模型的肺转移。非经典Hedgehog信号通路不仅在转基因HBV相关HCC小鼠模型中得到证实，而且另一组临床资料显示GLI2高表达HCC患者的无病生存期显著短于低表达的患者。该研究认为干预非经典豪猪信号通路是治疗 HCC 的一种潜在策略。

 

研究四

 

谢黎

 

Poster #4575-C丨Suppressing Cholestatic Fibrotic Progression by Targeting JCAD in Hepatic Stellate Cells. 

 

第一作者：复旦大学基础医学院博士生谢黎

 

该研究发现在胆汁淤积疾病模型中，JCAD是肝纤维化过程中的正调控因子。JCAD通过Hippo信号通路促进结缔组织生长因子等促纤维化基因的转录，积极参与肝星状细胞（HSC）的激活、增殖，导致纤维化的发生。作为慢性淤胆性胆管细胞损伤的典型代表，原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性疾病，随着疾病的进展，常发生肝纤维化，可进展为肝硬化，即终末期肝病。HSC活化是 PBC 肝纤维化的发生和进展的主要原因。该研究发现JCAD在PBC患者肝活检系列切片染色呈强阳性，且与YAP共定位，提示JCAD可能参与PBC的病程进展。进一步在胆管结扎小鼠发现HSC活化时JCAD与平滑肌α-肌动蛋白同时高表达，而当全身敲除或 HSC-特异敲除JCAD后，HSC活化程度低，细胞外基质合成减少，肝纤维化得到改善。这一效应与应用YAP抑制剂维替泊芬或敲低YAP 相同。本研究阐明JCAD这一关键蛋白在肝星状细胞活化中的重要作用，将为减缓胆汁淤积性纤维化进展提供潜在分子靶点。

 

研究五

张荔

 

Poster #4409-A丨JCAD Deficiency Accelerates NASH-HCC Development through Leakage of Bile Acids due to Impaired Intrahepatic Biliary Duct Integrity. 

 

第一作者：复旦大学基础医学院博士生张荔

 

该研究发现JCAD缺失促进小鼠饮食诱导的NASH-HCC发病进程。非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌（NASH-HCC）发病率逐年增加，JCAD作为肝细胞间紧密连接蛋白，其缺失导致毛细胆管完整性受损，进而引起胆汁酸的渗漏，胆酸毒性促进了NASH-HCC的疾病进展。该研究采用两种NASH-HCC模型：高脂高能量饲料加高果糖及葡萄糖饮水（HFCD-HF/G）模型及胆碱缺乏高脂饲料（CD-HFD）模型分别诱导JCAD敲除鼠及野生型小鼠原发性NASH-HCC，模拟NASH-HCC的自然发生进程。研究发现在两种NASH-HCC模型中，JCAD缺失均导致了NASH-HCC的恶性进展，表现为肝脏肿瘤数目以及异型性的增加。通过透射电镜等手段对紧密连接蛋白及毛细胆管的表征表明JCAD敲除鼠呈现胆管损伤、紧密连接蛋白屏障受损，胆汁淤积。在基因层面上表现为胆酸合成代谢及转运等相关的基因表达紊乱。进一步通过小鼠荧光素（FITC）-葡聚糖肝细胞间渗漏及细胞连接完整性检测证实：JCAD缺失后所导致的胆管上皮细胞的屏障功能破坏。本研究提示胆汁酸在NASH-HCC进展中的促进作用，为NASH-HCC提供了潜在治疗手段。

 

 

吴健博士

 

现任复旦大学基础医学院特聘教授、复旦大学附属中山医院消化内科双聘教授、博士生导师，曾任加州大学戴维斯分校医学院内科胃肠肝病专科教授、中国肝病新药创新联盟副主席，获得美国肝病研究会（AASLD）授予“肝脏学者”称号，2017年被授予AASLD会士（Fellow）称号。是上海市首批 “海外高层次人才”专家。吴教授在权威专业学术期刊，如Gastroenterology、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Research、Advanced Materials、Biosensors & Bioelectronics、Theranostics等发表155余篇文章，其中65篇为高引用，总引用数达9000次以上。任STEM CELLS、Biochemical Pharmacology、Laboratory Investigation等期刊编委。担任教育部“科技进步奖”、“长江学者”、自然科学基金重点项目和科技部产学研重大专项、香港特区资助局科研项目评审。现受科技部重点研发项目及国家自然科学基金资助，主要从事代谢异常、肝脏慢性炎症与癌变及再生医学治疗研究。

 

 

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