编者按

 

2023年11月10日～14日，2023年美国肝病研究学会年会（AASLD2023）在美国波士顿隆重举行。吉林大学第一医院牛俊奇教授和高沿航教授团队此次有12项研究成果入选大会交流，包括聚焦乙型肝炎病毒感染机制、代谢相关脂肪性肝病和酒精性肝病临床管理、重组人白蛋白和乙肝新药帕拉德福韦临床应用等方向的标志性研究。

 

《国际肝病》有幸在大会现场邀请到牛俊奇教授和高沿航教授为我们介绍团队科研进展，点评本届大会在乙肝、脂肪肝和肝纤维化领域的重磅进展或比较值得关注的话题，并畅谈此次参会的体会。访谈视频和部分研究内容分享如下。

 

 

研究一

 

不同慢加急性肝衰竭诊断标准在重症酒精性肝炎患者预后评估中的应用

 

3204-A | APPLICATION OF DIFFERENT DIAGNOSTIC CRITERIA FOR ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE IN PROGNOSIS ASSESSMENT ON PATIENTS WITH SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS.

 

 

通讯作者：高沿航

 

第一作者：孟方园

 

研究背景

 

重症酒精性肝炎（SAH）是酒精性肝病（ALD）中病情最严重的一种，病死率高，如合并存在ALD-ACLF，则加速疾病进展。目前，在诸多关于慢加急性肝衰竭的诊断标准中， EASL-CLIF ACLF、NACSELD ACLF及COSSH-ACLF的定义均被广泛接受。本研究旨在探索上述三种诊断标准对SAH患者预后评估的价值。

 

研究方法

 

本研究为双向性队列研究，回顾性及前瞻性地收集了2012年至2022年间吉林大学第一医院肝病科共309例SAH患者的资料，包括患者的基线数据、器官衰竭发生率及类型以及入院时或诊断为ACLF后第7、28、90天的生存数据；并比较分析了三种ACLF诊断标准在SAH患者预后评估中的作用。

 

研究结果

 

309例 SAH 患者中，符合COSSH-ACLF、EASL-CLIF及NACSELD标准的ALD-ACLF患者分别为183例（59.2％），106例（34.3%）及16例（5.2%）。在预测7天死亡率方面，NACSELD ACLF诊断标准较EASL-CLIF ACLF标准及COSSH-ACLF标准有更高的总体准确性（95.58% vs. 67.69% vs. 42.86%，P<0.001）、特异性（96.49% vs. 67.25% vs. 41.46%，P<0.001）和阳性预测值（37.50% vs. 6.00% vs. 4.00%，P<0.001），但敏感性较低。EASL-CLIF ACLF诊断标准较COSSH-ACLF标准同样有更高的总体准确性（66.69% vs. 42.86%，P<0.001）、特异性（67.25% vs. 41.46%，P<0.001）。

 

28天死亡的预测结果与7天时相似。在90天死亡预测中，NACSELD ACLF诊断标准的敏感性和阴性预测值明显下降，总体准确性和EASL-CLIF标准持平，较COSSH-ACLF标准仍高，EASL-CLIF ACLF诊断标准较COSSH-ACLF标准仍有更高的总体准确性、特异性。符合EASL-CLIF ACLF诊断标准但不符合NACSELD ACLF标准的患者7天、28天、90天生存率分别为97.8%、80.2%、59.8%。

 

研究结论

 

SAH患者合并发生ALD-ACLF的几率较高，且病死率明显上升。NACSELD ACLF标准在预测短期死亡率方面有更高的总体准确性，可以较为准确地识别出极高死亡率患者；EASL-CLIF及COSSH-ACLF标准敏感性更高，可以较早识别出通过支持治疗及肝移植受益的高危患者；但COSSH-ACLF标准特异性较低，总体准确性未展现出明显的优势。通过对SAH患者进一步开展ALD-ACLF的评估，有助于优化预后管理策略，以期提高生存率。

 

图1. SAH患者的临床管理

 

研究二

 

乙肝病毒X蛋白与逆转录元件I型长弥散核元件（LINE-1）相互作用及机制研究

 

1527-C | MECHANISM RESEARCH ON THE INTERACTION BETWEEN HEPATITIS B VIRUS X PROTEIN AND LINE-1

 

 

通讯作者：高普均、赵可

 

第一作者：赵旭

 

研究背景及目的

 

I型长弥散核元件（LINE-1），是人体细胞中唯一已知具有自主转座活性的逆转录元件，在基因组进化、基因组稳定性以及宿主天然免疫反应中均具有重要生物学意义。目前少有关于LINE-1与HBV间相互作用的研究，LINE-1在复制过程中可以破坏DNA的稳定性并激活干扰素信号系统，两者均可对HBV的感染复制及整合过程存在负面影响。作为应对措施，HBV可能会利用自身蛋白来抑制LINE-1的逆转座活性。HBx作为一种多功能调节因子，其C端功能区更是具有结合RNA、DNA能力，提示HBx蛋白作为HBV的重要组成成分，极有可能对LINE-1的活性存在调控作用。本研究聚焦HBx与LINE-1，围绕HBx是否影响LINE-1活性展开研究，并进一步探讨HBx蛋白与LINE-1之间相互作用的可能机制。

 

研究方法

 

本研究应用流式细胞术和LINE-1逆转录转座测定实验明确HBx是否影响LINE-1活性。进一步通过Western blotting、Luciferase、co-IP、qRT-PCR等实验方法，分别考察HBx是否LINE-1 5’-UTR启动子活性，LINE-1 RNA稳定性、LINE-1蛋白（ORF1蛋白和ORF2蛋白）的表达及稳定性、LINE-1 RNP的组装及功能以及LINE-1的整合能力产生影响，探究HBx调控LINE-1活性的具体机制。最后，利用ELISA、Western blotting、Luciferase、RT-qPCR等实验方法考察HBx、LINE-1、干扰素三者之间作用关系。

 

研究结果

 

1.HBx蛋白抑制LINE-1逆转录活性。应用LINE-1逆转录转座试验和流式细胞术，研究发现HBx蛋白可以有效抑制LINE-1的逆转录转座活性。2. HBx蛋白在不影响LINE-1启动子活性的情况下，通过结合并破坏LINE-1 RNA稳定性，下调LINE-1 ORF1和ORF2蛋白的表达，从而抑制LINE-1活性。3.HBx通过抑制LINE-1活性，可以部分下调LINE-1对先天免疫系统的活化能力。

 

研究结论

 

本研究揭示了HBx具有调控LINE-1活性的全新功能与相关分子机制，并为HBx、LINE-1和先天免疫系统之间复杂的相互作用提供了新的信息。后续研究将进一步解析HBx在HBV感染复制过程中的作用与机制，从而为靶向HBx的药物设计，优化抗HBV治疗策略提供更新的角度和更有效的参考。

 

图2. HBx蛋白和LINE-1之间相互作用

 

注：（A）LINE-1结构图；（B）HBx抑制LINE-1活性；（C-E）HBx不影响LINE-1启动子的活性，通过下调LINE-1 RNA表达，进一步下调ORF1p和ORF2p表达水平，从而抑制LINE-1活性；（F）HBx通过结合并破坏LINE-1 RNA的稳定性来抑制LINE-1的活性；（G）HBx部分下调LINE-1介导的先天免疫应答。

 

研究三

 

甘草酸二铵通过调控DDX5/STAT1通路发挥保护酒精性肝损伤的作用

 

3536-C | DIAMMONIUM GLYCYRRHIZINATE PROTECTS AGAINST ETHANOL INDUCED LIVER INJURY VIA INHIBITING DDX5/STAT1 PATHWAY

 

 

第一作者：王晓美

 

研究背景

 

酒精性肝损伤是一个严重的全球性健康问题。甘草酸二铵是甘草酸的一种药用形式，具有抗炎特性。在本研究中，我们评估了甘草酸二铵在体内外实验中保护酒精性肝损伤的作用及机制。

 

研究材料及方法

 

我们使用生化测定、定量实时PCR（qPCR）和组织学分析研究了甘草酸二铵对小鼠肝脏脂质代谢、氧化应激和慢性加大剂量酒喂养诱导的小鼠肝脏炎症的影响。为探索甘草酸二铵保护ALI的潜在靶点，我们对小鼠肝组织进行RNA测序表达分析。在体外，在乙醇处理前用甘草酸二铵处理AML12细胞24小时。使用qPCR和Western印迹等方法测量肝和细胞中DDX5和STAT1的表达。

 

研究结果

 

甘草酸二铵的治疗显著减轻了慢加急酒精诱导的肝损伤和炎症，以及肝细胞中的脂质沉积。甘草酸二铵还显著地影响肝脏代谢和氧化应激失调。小鼠肝组织RNA-seq结果表明DDX5可能是甘草酸二铵预防酒精性肝损伤的潜在靶点。乙醇处理组中DDX5的表达显著降低，甘草酸二铵增加了DDX5表达，但下调了STAT1表达。甘草酸二铵对酒精性肝损伤的这些保护作用在DDX5缺陷细胞系中显著减弱。

 

研究结论

 

甘草酸二铵通过调节DDX5/STAT1途径治疗乙醇诱导的氧化应激、炎症和脂肪变性等相关的酒精性肝损伤。

 

研究四

 

门脉性肺动脉高压无创诊断模型的建立

 

3073-A | ESTABLISHMENT OF A NONINVASIVE DIAGNOSIS MODEL OF PORTOPULMONARY HYPERTENSION

 

 

通讯作者：温晓玉

 

第一作者：董美丽

 

研究背景

 

基于超声心动图计算的收缩期肺动脉压力（sPAP）是无创检测门脉性肺动脉高压（POPH）的客观衡量标准，但超声心动图不是评估门静脉高压患者病情的常规检查。相比而言，肺部计算机断层扫描（CT）更常用于判断肝病相关并发症。欧洲心脏病学会指南推荐使用肺CT上测量的主肺动脉直径（mPAD）来协助诊断肺动脉高压。本研究的目的是利用肺CT上测量的mPAD和肝病科常规实验室指标开发一个无创性诊断模型，以低成本和高可及性的方式筛查出需要行心脏超声进一步评估的可疑POPH患者(sPOPH)，以提高筛查率，促进早期诊断和干预，改善临床预后。

 

研究方法

 

493例重度门静脉高压患者在住院期间完善了心脏超声和肺部 CT 参数的测量，并获取了常见的实验室参数。

 

研究结果

 

在493例重度门静脉高压患者中，有41例sPOPH患者（sPAP>40 mmHg）。在单因素分析中，年龄、白蛋白、mPAD、升主动脉直径（aAD）、mPAD/aAD、脾肾分流和白蛋白-胆红素评分（ALBI）有统计学意义（P<0.05）。多因素向后逐步回归分析发现白蛋白、mPAD、脾肾分流和ALBI是sPAP>40mmHg的独立预测因素（P<0.05）。诊断sPOPH的逻辑方程为Y= -3.906-0.272白蛋白（g/l）+0.221mPAD（mm）+2.225（脾肾分流：是=1，否=0）-1.929ALBI。逻辑方程的AUC值为0.841（95% CI：0.779-0.902），表明模型具有良好的区分度。拟合优度检验（Hosmer-Lemeshow检验，P=0.978）和临床决策分析表明模型拟合良好并有临床获益。逻辑方程的5倍和10倍交叉验证均表明该模型具有良好的预测性能，AUC分别为0.8262和0.8258。

 

研究结论

 

在这项研究中，我们开发了一个诊断模型，能从重度门静脉高压 患者中识别出 POPH 高风险患者。该模型可以帮助及时对POPH患者进行初步筛查。

 

图3：模型的AUC值为0.841（95%CI：0.779～0.902），显示出良好的分辨力

 

图4：在5倍交叉验证，AUC值为0.826，验证了模型的良好诊断性能

 

研究五

 

长春新冠疫情下细菌性肝脓肿临床发病特点分析及近三年同期比较

 

1206-C | CHARACTERISTICS OF BACTERIAL LIVER ABSCESS IN THE CHANGCHUN COVID-19 EPIDEMIC AND COMPARATIVE EVALUATION OF THE PAST THREE YEARS

 

 

通讯作者：温晓玉

 

第一作者：田雨

 

研究背景

 

肝脓肿是临床上最常见的消化系统感染性疾病之一。去年春季长春新型冠状病毒大规模暴发期间（2022年3月1日～2022年6月30日），我院细菌性肝脓肿患者人数明显高于往年。本研究概述了去年春季 新型冠状病毒爆发期间吉林大学第一医院细菌性肝脓肿患者的临床和流行病学特征。

 

研究方法

 

本研究筛选了全部吉林大学第一医院长春 2022 年春季新冠疫情大规模暴发期间出院的37 411名患者，最终纳入135名细菌性肝脓肿患者，收集其临床资料，总结其临床特点，并对该群体与我院 2019年～2021年间每年3～6月的细菌性肝脓肿患者发病情况及致病菌群进行了比较与分析。

 

研究结果

 

2022年3月至6月，细菌性肝脓肿患者占本院住院总人数的0.36%，比往年有所增加（P<0.001）。135名细菌性肝脓肿患者的基本临床特征见表1。与往年相比，白细胞计数、C反应蛋白、碱性磷酸酶和尿素氮均有不同程度的增加。肺炎克雷伯菌是细菌性肝脓肿的主要致病菌。糖尿病合并细菌性肝脓肿的患者更容易合并肺脓肿［（糖尿病合并细菌性肝脓肿组为8名（12.5%），非糖尿病合并细菌性肝脓肿组0名，P=0.002）］，糖尿病合并细菌性肝脓肿组更容易合并休克[糖尿病合并细菌性肝脓肿组为10名（15.63%），非糖尿病合并细菌性肝脓肿组0名，P＜0.001）。同时患有细菌性肝脓肿和休克的患者更容易出现呼吸衰竭［休克合并细菌性肝脓肿组为 3名（30.00%），无休克合并细菌性肝脓肿组为 6（4.8%），P=0.002）］。

 

研究结论

 

总之，与往年同期相比，长春新冠疫情大规模暴发期间患者的住院时间更长，白细胞计数更高，CRP 水平更高。主要致病菌为肺炎克雷伯菌，大多数患者经治疗后痊愈。由肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿在糖尿病患者中更为常见。与无并发症的休克患者相比，伴有休克的肝脓肿患者的临床特征有所改变。

 

表1. 细菌性肝脓肿患者的基本临床特征

 

研究六

 

肝硬化门静脉血栓形成的相关因素分析

 

3062-A | ANALYSIS OF RELEVANT FACTORS OF PORTAL VEIN THROMBOSIS IN LIVER CIRRHOSIS

 

 

第一作者：金晶兰

 

研究背景

 

本研究旨在探讨综合 IL-6，TNF-α，蛋白 C，血栓弹力图及临床常规检验等多项血液学指标与肝硬化门静脉血栓形成的相关关系，明确门静脉血栓形成的相关因素，用来早期识别肝硬化中发生门静脉血栓的高危人群。同时探究上述指标在肝硬化门静脉血栓患者疾病进展过程中的临床意义。

 

研究方法

 

收集2021年5月～2021年12月于吉林大学第一医院肝胆胰内科住院，符合纳入及排除标准的123名肝硬化患者的临床资料。根据影像结果分为合并门静脉血栓组（n=52）和无门静脉血栓组（n=71）。收集患者的一般基本资料、既往病史、检验资料及检查资料。

 

使用SPSS 26.0 软件进行数据分析，根据数据类型的不同，选用相应的统计学方法进行分析，并使用 Spearman相关分析及二元Logistic回归，最后总结归纳与门静脉血栓形成相关的指标，通过ROC曲线分析其检验效能并找到最佳诊断截断值。

 

研究结果

 

单因素分析中，两组患者1L-6、PC、反应时间（R）、α角(angle）、最大振幅、凝血指数（C）差异无统计学意义（P<0.05）。PVT组TNF-a明显低于非PVT组（P<0.001)。PVT组的K-time（K）显著高于非PVT组（P=0.031）。Child-Pugh不同分型组间IL-6、TNF-a、PC、TEG差异无统计学意义（P<0.05）。血浆输注组与非血浆输注组TEG无显著差异。在logisti回归分析中，TNF-a（OR=0.9881，95%CI：0.971～0.990, P<0.001）、K（OR=1.28，95%CI=1.053～1.569，P=0.014）、活化部分凝血活素时间（APTT）（OR=0.753，95%CI：0.656～0.865，P<0.001）、门静脉直径（OR=1.310，95%CI：1.108～1.549，P=0.002）、脾切除或栓塞史（OR=7.565，95%CI：1.514～37.799，P=0.014）与PVT的形成有关。

 

研究结论

 

TNF-α、K、APTT、脾脏切除或栓塞史与PVT形成有关，但IL-6与PVT形成无关。

 

研究七

 

甲磺酸帕拉德福韦片与富马酸替诺福韦二吡呋酯片平行对照治疗慢性乙型肝炎的有效性和安全性：多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究

 

1452-C | A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PHASE 3, NONINFERIORITY TRIAL OF PRADEFOVIR MESYLATE VERSUS TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE FOR PAITENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION

 

 

第一作者：高沿航

 

通讯作者：牛俊奇

 

研究背景

 

甲磺酸帕拉德福韦片是一种口服的肝靶向阿德福韦的前药，是一种具有抗病毒活性的核苷类似物，可以显著抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制. 在Ⅱ期临床研究中，我们发现：甲磺酸帕拉德福韦片（PDV）对HBV DNA的抑制作用与富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）接近，各治疗组均具有较好的安全性。在Ⅲ期研究中我们将进一步研究PDV长期治疗的疗效和安全性。

 

研究方法

 

此项随机、双盲、非劣效的Ⅲ期临床研究在中国58个临床研究中心开展。纳入的研究对象为既往末用过核苷（酸）类似物的初治患者；或既往接受过干扰素或核苷（酸）类似物（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或免疫调节剂（胸腺肽al）治疗者（终止治疗时间距离筛选＞6个月）的慢性乙型肝炎患者，允许纳入不超过20%的代偿期肝硬化患者。以“HBeAg阴性”或“HBeAg阳性”为分层因素，按2：1比例将患者随机分配至PDV 45mg和TDF 300mg组连续治疗48周. 主要疗效终点为治疗48周是HBV DNA< 29 IU/mL的受试者比例。统计学分析：非劣效界值为12%，所有接受至少1次研究药物治疗的受试者被纳入意向性分析：包括治疗48周时骨骼和肾脏的安全性分析。

 

研究结果

 

筛选1170 例受试者，随机912例，纳入908 例，各治疗组患者基线特征均衡可比。在HBeAg阳性患者中，444例接受PDV治疗，222例接受TDF治疗，治疗48周时，PDV和TDF治疗组血清HBV DNA<29 IU/mL 的受试者比例分别为264（59.5%）和136 （61.3%），两组病毒抑制率相似，组间率差和95%可信区间为-1.8%（-9.7%至6.1%）。在HBeAg阴性患者中，162例接受PDV治疗，80例接受TDF治疗，治疗48周时，PDV和TDF治疗组血清HBV DNA<29 IU/mL的受试者比例分别为150（92.6%）和72（90.0%），两组病毒抑制率相似，组间率差和95%可信区间为2.6%（-5.1%至10.3%）。

 

各治疗组均具有较好安全性，常见不良事件发生率相似，在48周治疗期内，PDV组与研究药物相关的不良事件发生率显著低于TDF组（62.9% vs. 67.9%，P=0.0415）。治疗48周时，PDV组髋部、腰椎骨质丢失小于TDF组，同时PDV组肌酐清除下降小于TDF组，尤其是中老年组（大于等于40岁），TDF下降趋势更为明显。

 

研究结论

 

综上，甲磺酸帕拉德福韦片45 mg每日一次，具有较好的抗病毒疗效，与富马酸替诺福韦二吡呋酯片相当。同时，甲磺酸帕拉德福韦片具有较好的安全性，在骨骼和肾脏的安全性显著优于富马酸替诺福韦二吡呋酯片，可用于治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性的成年慢性乙型肝炎患者。

 

研究八

 

重组人白蛋白注射液治疗肝硬化腹水患者低白蛋白血症的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（Ⅱ期阶段）

 

3056-A | A MULTICENTER, BLINDED, POSITIVE CONTROL, PHASE II/III, ADAPTIVE DESIGN AND SEAMLESS CONNECTION CLINICAL TRIAL OF RECOMBINANT HUMAN ALBUMIN INJECTION IN TREATMENT OF HYPOALBUMINEMIA IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH ASCITES(PHASE II)

 

 

第一作者：李旭

 

研究背景

 

重组人白蛋白注射液（rHA）是一种可替代人血清白蛋白（HSA）治疗肝硬化腹水患者的药物。这项Ⅱ期临床研究旨在评估重组人白蛋白注射液在肝硬化腹水患者低白蛋白血症的剂量效应、安全性、免疫原性，为Ⅲ期临床试验设计提供依据。

 

研究方法

 

这项多中心、盲法、阳性对照、Ⅱ/Ⅲ期、适应性设计和无缝衔接临床研究纳入了90名中国肝硬化腹水受试者，分为10 g/d组（给药14天）和20g/d组（给药7天）两个剂量组，每组纳入45名受试者，受试者以2:1的比例随机分配至重组人白蛋白（rHA）组和人血白蛋白（HSA）组，即rHA组30例，HSA组15例，治疗结束后随访56 d。主要目的是评估rHA的初始疗效、剂量效应、安全性和免疫原性。通过监测每次给药前后血清白蛋白浓度和血浆胶体渗透压（PCOP）来评估疗效。同时监测血清白蛋白浓度达到35 g/L所需时间。安全性由不良事件的发生率、强度和严重程度决定。

 

研究结果

 

在治疗和随访期间，rHA组血清白蛋白浓度的改善与HSA组相似。在两个剂量组中，20 g/d组血清白蛋白水平和血浆胶体渗透压升高均快于10 g/d组。不良事件的发生率在rHA组和HSA组之间相似，并且没有观察到不良事件的剂量-反应关系。免疫原性研究未发现抗药物抗体。

 

研究结论

 

重组人白蛋白注射液（rHA）（研究药物）与对照药物HSA的疗效和安全性基本相同。该临床试验结果支持该研究药物进入III期研究。由于20 g/d组与10 g/d组具有相同的安全风险，且20 g/d可以比10 g/d更快地增加血清白蛋白和血浆胶体渗透压水平，因此推荐20 g/d剂量用于III期研究。

 

研究九

 

SOX7通过β-catenin和TGF-β/Smad信号通路抑制肝星状细胞活化和肝纤维化

 

3429-A | SOX7 ATTENUATES HEPATIC STELLATE CELL ACTIVATION AND LIVER FIBROSIS VIA REPRESSING Β-CATENIN AND TGFβ/SMAD SIGNALING PATHWAYS

 

 

通讯作者：高沿航、牛俊奇

 

第一作者：刘宇维

 

研究背景

 

肝纤维化是由多种致病因素导致的肝组织慢性炎性损伤，肝星状细胞活化（hepatic stellate cells，HSCs）是肝纤维化发生的重要病理学过程。转录因子SOX7与细胞的增殖、分化、肿瘤发生密切相关。本研究旨在探索SOX7对HSCs活化和肝纤维化发生的作用及潜在的机制。

 

研究方法

 

我们首先通过联合HSCs基因芯片数据的差异分析和肝组织基因芯片数据的加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）鉴定出核心转录因子，并选择SOX7进行进一步研究。对人纤维化肝脏进行了组织学和转录组分析。通过腹腔注射四氯化碳（Carbon tetrachloride，CCl4）和胆管结扎手术构建小鼠肝纤维化模型。通过重组人转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）刺激LX-2细胞，构建体外活化HSCs模型。比较有无纤维化肝组织以及静止和活化的HSCs中SOX7和纤维化基因的mRNA和蛋白水平。在SOX7敲低和过表达的LX-2细胞中检测到HSCs的活化、增殖和凋亡水平，以及相关的调节信号途径。

 

研究结果

 

SOX7在人和小鼠纤维化肝脏中显著降低，特别是在纤维化病灶处。SOX7在原代活化的HSCs和TGF-β1刺激的LX-2细胞中同样下调。SOX7敲低促进LX-2细胞的活化和增殖，同时抑制其凋亡。另一方面，SOX7过表达抑制了HSCs的活化和增殖。从机制上讲，SOX7通过降低TGF-β1诱导的β-catenin的表达水平以及Smad2和Smad3的磷酸化水平来抑制HSCs的活化。

 

研究结论

 

SOX7通过抑制β-catenin和TGF-β/Smad信号通路来抑制HSCs的活化，减轻肝纤维化。因此，靶向SOX7可能是一种潜在的改善肝纤维化的治疗策略。

 

图5. SOX7在人和小鼠纤维化肝组织以及活化的肝星状细胞表达下降

 

注：图A：SOX7 在正常及纤维化人肝组织中的表达。免疫荧光显示α-SMA 在纤维化组织中表达较正常肝组织明显升高, 而SOX7 降低。图B：肝硬化患者及对照者肝组织的SOX7mRNA表达。图C：构建CCl4诱导小鼠肝纤维化模型。图D：小鼠肝组织的H&E染色和Masson染色。图E：SOX7 在正常及纤维化小鼠肝组织中的表达。免疫荧光显示α-SMA 在纤维化组织中表达较正常肝组织明显升高，而SOX7 降低。图F：正常及纤维化小鼠肝组织的SOX7及纤维化基因mRNA表达。图G：活化及非活化人原代HSCs SOX7及纤维化基因的mRNA表达。图H-I：LX-2细胞加入TGF-β1(10ng/ml）刺激后的SOX7及纤维化基因的变化。

 

研究十

 

联合分析单细胞转录组和常规转录组数据揭示慢性乙型肝炎感染不同阶段NK细胞的免疫特征

 

1495-C | COMBINATION OF SINGLE-CELL AND BULK RNA-SEQ REVEALS IMMUNE CHARACTERISTICS OF NK CELLS IN DIFFERENT STAGES OF CHRONIC HBV INFECTION.

 

 

通讯作者：高沿航、牛俊奇

 

第一作者：刘宇维

 

研究背景

 

NK细胞是抗病毒免疫的重要效应细胞，当乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV感染时，NK细胞的表型和功能会发生变化。本研究旨在揭示慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染不同阶段NK细胞的免疫特征变化。

 

研究方法

 

NK细胞的单细胞转录组数据（GSE182159）来自不同临床阶段的CHB感染者。其中包括6例免疫耐受期患者，5例免疫激活期患者，3例慢性缓解期患者和6例健康对照者。使用Seurat的标准流程和拟时序分析对NK细胞的群和亚型进行分析。使用富集分析探究NK细胞亚群的功能。常规转录组数据（GSE125686）来自于CHB感染者外周血CD56+NK细胞，并联合单细胞数据，通过高维加权基因共表达网分析探索CHB感染不同阶段NK细胞的转录组表达谱变化和潜在的转录因子。

 

研究结果

 

与健康对照者相比，CHB患者肝脏NK细胞比例减少，特别是在免疫激活期。血液中的NK细胞比例也下降，特别是在慢性缓解期。在免疫耐受阶段，肝脏NK细胞的细胞毒基因表达水平下降。亚聚类分析和拟时序分析揭示了肝脏NK细胞存在两种具有不同表型和功能的细胞亚型，循环NK（conventional NK，cNK) 细胞和肝脏驻留NK（liver resident NK，LrNK)细胞。在CHB感染的各个阶段，cNK细胞的比例下降而LrNK细胞比例上升。最后，在肝脏NK细胞中鉴定出4个与免疫耐受期密切相关的转录因子：YBX1、ID2、CNBP和HOPX。鉴定出6个与免疫激活期密切相关的转录因子：BACH2、MYC、NFKB2、SMAD3、IRF8和RERE。

 

研究结论

 

本研究揭示了NK细胞的在CHB不同感染阶段的免疫特征，并鉴定出了与特定感染阶段相关的转录因子。这为CHB感染的抗病毒免疫机制提供了新的见解和思路。

 

图6. 肝脏NK细胞的单细胞图谱

 

 

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