编者按

 

2023年11月10日～14日，2023年美国肝病研究学会年会（AASLD2023）在美国波士顿隆重举行。浙江大学医学院附属第一医院李君教授团队长期致力于慢加急性肝衰竭（ACLF）的临床和基础研究，此次团队有3项研究成果入选大会交流，分别揭示了慢加急性肝衰竭伴循环衰竭患者进行肝移植的生存获益分析、免疫训练可促进人骨髓间充质干细胞的免疫调节作用，以及SEMA6B在肝衰竭疾病进展中的分子机制。《国际肝病》特邀李君教授介绍研究发现及意义、点评ACLF领域新进展（例如空间组学和人工智能ChatGPT）、分享科研心得和建议等。访谈视频和3项研究内容分享如下。

 

 

研究一

3224-A：慢加急性肝衰竭伴循环衰竭患者进行肝移植的生存获益分析

 

 

背景

 

循环衰竭是慢性加急性肝衰竭（ACLF）中一种严重的肝外器官衰竭类型。本研究旨在确认乙肝相关慢性加急性肝衰竭（HBV-ACLF）伴循环衰竭患者接受肝移植后的生存益处。

 

方法

 

本研究入组来自中国重型乙型肝炎研究小组2015年1月至2022年12月期间HBV-ACLF住院患者。

 

结果

 

在一共2247名HBV-ACLF中，59名在入院时伴有循环衰竭，2188名入院时没有诊断出循环衰竭（其中163名在住院过程中发展有循环衰竭，2025名没有发展循环衰竭）。相比于没有循环衰竭的患者，患有循环衰竭的HBV-ACLF患者［中位时长：10天（5～19天）］病情更为严重，预后更为糟糕（无肝移植情况下28/90/360天死亡率：93.6%/95.2%/95.7% 比 26.9%/37.7%/43.1%，P<0.001）。年龄、白细胞计数、国际标准化比值是住院期间发生循环衰竭的独立风险因素。感染性休克和出血性休克是循环衰竭的主要原因。

 

未匹配分析（肝移植/n=35；非肝移植/n=187）和倾向评分匹配分析（肝移植/n=35；非肝移植/n=28）显示，接受肝移植的患有循环衰竭HBV-ACLF的360天生存率高于未接受肝移植的患者（54.3% 比 4.8%；54.3%比7.1%，P<0.001）。分层分析进一步显示，与国际标准化比值≥3.5的循环衰竭患者相比，国际标准化比值低于3.5的患者从肝移植中获得更高的生存益处［肝移植后360天生存率：68.0%（52.0～89.0）比20.0%（5.8～69.1），P<0.01；净生存获益率：60.0%比20.6%，P<0.001）］。

 

结论

 

患有循环衰竭的乙肝相关慢加急性肝衰竭患者预后极差，但肝移植可以显著提升这类患者的生存率。国际标准化比值低于3.5的患者可以获得更高的肝移植后生存收益。

 

研究二

4449-A：免疫训练可促进人骨髓间充质干细胞的免疫调节作用

 

 

背景

 

人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的免疫调节作用在治疗危重肝病引发的细胞因子风暴中发挥重要作用，但体内复杂免疫微环境阻碍其发挥救治效果。本研究旨在通过免疫训练提高hBMSCs的免疫调控能力，优化干细胞救治策略。

 

方法

 

hBMSCs经促炎细胞因子（IFN-γ 和TNF-α）训练24h（T-hBMSCs），随后清洗48h，给予再次刺激（IFN-γ 和TNF-α或ACLF患者血清），收集各时间点、各组hBMSCs培养上清、细胞样本进行流式细胞术、qRT-PCR检测和转录组测序。

 

结果

 

和未经训练的hBMSCs（UT-hBMSCs）相比，经训练的hBMSCs（T-hBMSCs）表面同样高表达CD73, CD166 和CD90，不表达CD45, CD34和CD79a等造血系标志物，且三系分化潜能保留。qRT-PCR结果显示，T-hBMSCs的促炎基因（IL-1β、IL-6和IL-8，P均<0.0001)和免疫抑制基因(PDL-1和IDO, P均<0.0001)的表达量均高于UT-hBMSCs。清洗48小时后，T-hBMSCs的免疫调节基因，尤其是IDO的表达仍然显著；但促炎基因特别是IL-1β逐渐恢复至基线状态。给予再次刺激后（IFN-γ 和TNF-α或ACLF患者血清），与UT-hBMSCs相比，T-hBMSCs的IDO表达量显著升高(5倍vs 4606倍，P<0.0001)。基因集富集分析显示，免疫训练激活hBMSCs的NF-kB信号通路，并进一步诱导JAK-STAT途径导致IDO表达增加；高表达的IDO抑制T淋巴细胞的增殖和活化，从而增强hBMSCs的免疫调节功能。

 

结论

 

研究发现，免疫训练可提高hBMSCs的免疫调控能力，有助于优化干细胞治疗策略，表明经训练的hBMSCs在未来的临床应用中具备潜在的优势。

 

研究三

3219-A：SEMA6B在肝衰竭疾病进展中分子机制

 

 

背景

 

乙肝慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）短期死亡率高且预后不佳，SEMA6B在HBV-ACLF疾病进展中发挥关键作用。本研究旨在研究SEMA6B在HBV-ACLF发生发展中的作用及机制。

 

方法

 

20例HBV-ACLF患者外周血单个核细胞转录组用于分析筛选HBV-ACLF疾病进展关键分子SEMA6B；巨噬细胞、肝细胞过表达及基因敲除小鼠等体内外实验进一步探究SEMA6B在肝衰竭中的作用机制。

 

结果

 

经转录组差异分析显示，HBV-ACLF患者SEMA6B表达显著上调（P值均<0.05），同时相关性分析显示SEMA6B的高表达与炎症和凋亡相关基因显著相关（炎症: ICAM1，IL-10，TNF，IL-1α，IL-1β，CCL2; 凋亡: Bim，Caspase-8，Caspase-9; P值均<0.05）。SEMA6B表达水平可预测HBV-ACLF患者28天/90天死亡率（AUROC: 0.792/0.758）。免疫荧光染色表明SEMA6B在HBV-ACLF患者肝组织巨噬细胞和肝细胞高表达。

 

体外RAW264.7巨噬细胞过表达SEMA6B，炎症反应被激活（IL-6、IL-1β、IL-10、CCL2；P值均<0.05），同时AML12肝细胞过表达SEMA6B，G0/G1细胞周期被阻滞进而抑制肝细胞增殖、触发肝细胞凋亡。体内利用LPS/D-gal诱导小鼠肝衰竭，发现SEMA6B敲除小鼠可显著改善肝脏代谢功能，减轻炎症反应（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10；P值均<0.05），减少肝细胞凋亡，进而救治肝衰竭小鼠。对SEMA6B敲除的肝衰竭小鼠肝组织转录组功能分析显示，SEMA6B敲除显著下调炎症及凋亡相关生物学过程及信号通路。

 

结论

 

SEMA6B可作为HBV-ACLF预后和疾病严重度的生物标志物，其主要通过诱导巨噬细胞炎症和肝细胞凋亡促进HBV-ACLF疾病进展。靶向SEMA6B有望成为阻止HBV-ACLF疾病进程的潜在治疗策略。

 

 

李君教授团队在AASLD现场
 

 

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