编者按

 

2023年11月10日～14日，肝病学领域国际年度压轴盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD2023）于美国波士顿隆重举行。《国际肝病》现场报道团队有幸邀请到线下参会的南方医科大学南方医院感染内科暨肝病中心刘智泓医师分享他眼中的AASLD，并介绍他们团队在本次会议上发表的相关工作和此次参会的学习感受，访谈内容分享如下。

 

AASLD是国际肝病学界备受瞩目的学术会议之一，本次应该是新冠疫情以来大家第一次线下重聚。近年来，科技圈最火热的话题莫过于大型语言模型（LLM）在人工智能（AI）方面的突破，而这些工具能给医疗界带来什么革命性的改变，也是备受期待的。本次会议上，已有美国学者报告他们将LLM与医疗、保健相结合的案例，同时也开始制定相应的法律和管理规范。报告中提出，为LLM编写相关的提示语言是应用该技术最核心的工作，如全美顶尖的波士顿儿童医院则呼吁每家医院都应聘请一名提示工程师专家来迎接LLM的技术革命；而加州大学旧金山分校则展示了如何让LLM根据特定文献库进行回复。该议题虽然设在分会场，但现场座无虚席，也反映了大众对前沿科技的极大热情。

 

图1. 关于波士顿儿童医院的新闻截图

 

基于我自己的专业领域，我本次也关注到了美国对乙肝扩大筛查扩大治疗的学术进展。在该专题上，Mindie Nguyen教授提到在她们的努力下，美国CDC推行了全人群筛查慢性乙型肝炎的法案，而Norah Terrault教授作为现行AASLD乙肝指南的执笔人，则给出了简化适应症（扩大治疗人群）的个人意见。该专题上，Harry Janssen教授亦提到我国新版乙肝指南推荐治疗所有30岁以上HBV DNA阳性的患者，并认为是一个很好的先例。对于如何简化治疗适应症的讨论也很激烈，其中启动治疗的年龄线是争议焦点之一。

 

图2. 乙肝简化治疗流程图

 

不过，既往也有相关研究提示，扩大治疗适应症所纳入的免疫耐受期或灰区的患者，在接受核苷类似物治疗后，有可能存在应答不佳而成为低病毒血症的患者。因此，在本中心负责的，艾米替诺福韦（TMF）三期随机对照的144周数据分析中（获收录大会late breaking摘要，NO.5034），我们也同样回顾了患者在96周至144周期间病毒学应答的不同情况：研究结果提示，两个治疗组在96周时，两组均有约60%的患者获得持续病毒学应答（MVR，自HBV DNA首次低于20IU/mL后一直维持），约30%为低病毒血症（LLV，病毒学应答后至少出现一次HBV DNA>20IU/mL）及10%未应答；而在96至144周均转换为开放标签的TMF治疗后，约80%的LLV患者获得了MVR。同时，研究结果也提示，TMF较TDF在MVR人群中仍具有显著的ALT复常率优势，而且转换为TMF治疗也使TDF治疗人群的ALT复常率显著升高。

 

 

另一个更为热门的话题就是乙肝功能性治愈相关的在研新药数据发布。本次AASLD大会发布了多项乙肝在研新药的最新研究结果，特别是大家非常关注的反义寡核苷酸药物Bepirovirsen的最新进展。去年发布在《新英格兰医学杂志》上的该药物的2b期B-Clear研究数据显示，Bepirovirsen 300 mg每周一次，治疗24周能使26%的患者转阴，但只有9%的患者在停药的24周内维持HBsAg和HBV DNA阴转。而今年最新结果表明，与Bepirovirsen单药治疗相比，治疗结束时序贯聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗未能进一步提高患者的HBsAg转阴率，但对减少Bepirovirsen应答者的复发和反弹具有重要作用。

 

 

而由罗氏开展的Piranga2期研究，则是乙肝新药中，首个探索“Mix & Match”概念的平台研究。通过这种新的平台设计（Adaptive design），可以使多个研发进度的研究药物或组合进行头对头的比较。本次会议上，Piranga团队受邀作大会口头摘要报告：患者将分别接受以SiRNA药物Xalnesiran和核苷类似物为骨干，联合或不联合免疫激活药物（Toll样受体7激动剂-Ruzotolimod或Peg-IFN）治疗48周的治疗。研究结果提示，联合免疫激活药物的患者应答率显著提高，其中联合Peg-IFN治疗组在治疗结束时有30.0%的患者HBsAg转阴，并有23.3%的患者在停药24周时仍为HBsAg及HBV DNA阴性，而联合Ruzotolimod的治疗组相应的比例则为停药时17.6%，停药24周时11.8%。

 

 

另一个备受瞩目的新药为衣壳组装调节剂（CAM-E）ALG-000184。过去业界认为这类药物可能对患者的HBsAg水平影响有限，但本次AASLD发布的最新数据则显示，ALG-000184在初始联合恩替卡韦治疗时，能够显著、持续的降低HBsAg；而初始12周安慰剂的治疗组在随后接受ALG-000184后，也能导致HBsAg的进一步下降。

 

本次会议上仍有多个围绕乙肝治愈性新药的摘要或口头报告，内容精彩，无法一一详述，能够在现场感受AASLD热烈的学术氛围使我备受鼓舞，希望我们未来可以一起见证人类用现代科技治愈HBV这种古老的病毒。

 

研究简介

 

长期（>24周）口服乙肝新药ALG-000184在HBeAg阳性患者中的疗效及安全性（摘要号：1483-C）[1]

 

第一作者：侯金林

 

 

研究背景

 

ALG-000184是ALG-001075的前药，是一种新型、泛基因型的衣壳组装调节剂（CAM-E），在体外具有皮摩尔效力。

 

研究方法

 

ALG-000184-201是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照1b期临床研究（NCT04536337）。旨在评估健康志愿者（≤7天）和慢性乙型肝炎患者（≤48周）每日口服ALG-000184的安全性、药代动力学和抗病毒活性。此前曾有报告称在用药≤24周的时间内，上述特征结果均表现良好。本研究报告了在正在进行的第4部分队列中，用药>24周后新出现的安全性和有效性数据，评估ALG-000184（300 mg）在未经治疗的HBeAg阳性慢乙肝受试者中的抗病毒活性。会上还将公布其他已获得数据。

 

研究结果

 

迄今为止，有5名未经治疗的HBeAg阳性受试者接受300mg ALG-000184联合恩替卡韦治疗超过24周，达到32周。所有受试者均为亚裔，基因型B或C，且正在接受基于恩替卡韦的基础治疗。受试者的基线平均ALT水平为29.2U/L，HBV DNA水平为8.1 log10 IU/mL，HBV RNA水平为6.9 log10 copies/mL，HBsAg水平为4.3 log10 IU/mL。数据显示，长期服用ALG-000184的耐受性良好，没有严重不良事件（AE）报告，也没有因不良事件（AE）导致治疗提早中止。受试者发生的所有与治疗相关的AE（TEAE）均为1级或2级，仅一名受试者出现一种4级TEAE，即ALT升高的，并在第171天达到峰值416 U/L（10.1xULN）。尽管受试者继续服用ALG-000184，但这一情况目前正在好转，因此，研究安全监督委员会认为这一TEAE与药物毒性无关。此外，也未发现任何有关实验室、心电图、生命体征或体格检查的异常结果或趋势。

 

在这5名受试者中，有4名受试者表现出HBsAg水平下降超过1.1 log10 IU/mL，HBsAg下降最大值为1.9 log10 IU/mL（图3）；所有患者的 HBV DNA水平下降均≥5 log10 IU/mL，其中1例患者的DNA水平低于检测限；所有患者的HBV RNA水平均下降≥2 log10 IU/mL，且均低于检测限。

 

研究结论

 

研究结果表明，300 mg ALG-000184联合恩替卡韦治疗超过24周，在未经治疗的HBeAg阳性慢乙肝患者中耐受性良好，并导致HBsAg、HBV DNA和HBV RNA水平多对数的减少；相关的HBsAg水平下降提示CAM-Es具有潜在的辅助作用机制。目前研究人员正在进行更多受试者的更长时间用药研究，以更好地了解ALG-000184的风险收益特点。

 

图3. ALG-000184长期治疗的抗病毒活性

 

参考文献：

 

[1] Hou JL, DING YH, LIANG XE, et al. PROLONGED (> 24 WEEK) DOSING WITH THE ORAL CAM-E COMPOUND ALG-000184 RESULTS IN MULTI-LOG REDUCTIONS IN HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN, HBV DNA, AND HBV RNA LEVELS IN UNTREATED E ANTIGEN POSITIVE SUBJECTS WITH CHRONIC HEPATITIS. AASLD 2023, Poster 1483-C.

 

 

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