编者按

 

刚刚闭幕的肝病学领域国际年度压轴盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD2023）上，一场聚焦胆汁酸与“肠-肝-脑轴”的基础论坛“Bile Acids at The Cross-Road of The Gut-Liver and Brain-Liver Axes”精彩纷呈，探讨了目前关于微生物组和胆汁酸信号传导在生理和病理条件下作用于“肠-肝-脑轴”的最新进展，无论是对于希望继续深入研究的基础科研人员，还是希望发现治疗新靶点的临床工作者，均带来了很大的启发。

 

为此，《国际肝病》报道团队在大会现场组织了一场中外三人圆桌会议，特别邀请专题讲者美国弗吉尼亚联邦大学医学院周慧萍（Huiping Zhou）教授和美国新泽西州立罗格斯大学药学院郭列军（Grace L. Guo）教授，以及我国上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授，围绕“胆汁酸与肠-肝-脑轴”的基础、转化和临床疾病防治，进行了精彩分享。

 

郭列军（Grace L. Guo）教授（左）、周慧萍（Huiping Zhou）教授（中）、范建高教授（右）在AASLD现场接受采访

 

《国际肝病》

“肠-肝-脑轴”是近年来的大热话题，在正常生理情况下，肠道、肝脏和中枢神经系统之间有着怎样的相互作用和影响呢？

 

周慧萍教授：胆汁酸和肠-肝-脑轴确实是近年来非常热的话题，因为在正常生理情况下，肠-肝-脑轴除了和胆汁酸代谢有关之外，与其他各种代谢也密切相关。

 

以往，我们一直认为胆汁酸主要是与肝脏有关，由肝脏产生以后，胆汁酸的作用就是帮助机体消化吸收一些脂溶性的营养物质和参与药物的代谢。随着过去20多年的研究，特别是自从发现胆汁酸受体以来，我们对胆汁酸的作用有了新的认识，在正常的生理情况下，胆汁酸受体不仅仅存在于肝脏，在肠道等其他一些器官也有胆汁酸受体，不仅帮助机体调控代谢，而且还参与到其他多个方面的调控，包括近年来发现胆汁酸参与了大脑的信号调控。

 

除了通常的糖代谢和脂代谢以外，胆汁酸还有其他很多作用，主要是因为胆汁酸不仅仅是单一的分子，而且是非常复杂的复合物，胆汁酸的每种代谢物都有其特异的作用机制，目前还有很多问题尚未研究清楚。

 

在生理情况下，肠道微生物对于机体也很重要。现在认为肠道微生物是人体的重要器官和组织，除了在人体内占比很大的细菌之外，还有真菌和病毒等，就像人体的生态系统一样，换言之，一个大环境要互相平衡，才能保证我们正常的生理功能维持平衡，任何步骤、任何阶段发生问题，都有可能转变成各种病理状态。

 

《国际肝病》

据最新研究进展，“肠-肝-脑轴”与不同病因的肝脏疾病之间有着怎样的联系？

 

郭列军教授：以前，我们都认为主要是由于各种损伤肝脏的因素导致肝脏疾病的发生。现在，从胆汁酸的角度来看，肠道对胆汁酸的循环以及产生和调控都有特别大的影响。例如，肠道中有一种因子——成纤维细胞生长因子15（小鼠）或19（人）（FGF15/19），非常重要，可以抑制肝脏胆汁酸的生成。此外，我们发现这种因子不仅对胆汁酸有作用，而且对肝脏的脂质代谢、肝脏的再生，或者还可能对肝癌的发生均有影响。肝脏是人体最大的生化工厂，肝脏会产生上万种因子，对全身产生各种各样的影响。

 

近年来还发现胆汁酸对很多中枢神经系统疾病亦有影响，例如帕金森病或老年痴呆症也有重要影响。研究表明，相比正常对照组，患者的胆汁酸组成及其成分和水平有显著不同，但目前尚不清楚其具体机制，可能与肠道菌群有关，也可能和胆汁酸有关。在肝脏疾病、衰老和有其他全身疾病、炎症的情况下，胆汁酸的组成都会发生很大改变。肠道菌群可产生二级胆汁酸，二级胆汁酸特别易受肠道菌群的影响，二级胆汁酸对很多胆汁酸的膜受体，诸如S1PR2、TGR5有很强的激活作用，这些二级胆汁酸还有很强的致炎症作用。

 

所以，我们正在对肠道菌群、中枢神经系统疾病、一些老年性疾病等与胆汁酸的交流对话进行基础研究，希望可以找出相关性或者致病性关联，或者至少可以用胆汁酸作为检测疾病发生和预后判断的标志，从而给大家提供参考。

 

《国际肝病》

胆汁酸在正常生理情况下是如何调控“肠-肝-脑轴”？在病理情况下，又是如何通过作用于“肠-肝-脑轴”而影响肝脏疾病发生和进展的？

 

周慧萍教授：肝细胞是合成胆汁酸的场所。通常情况下，胆汁酸合成以后与氨基酸结合并分泌至胆管，然后储存在胆囊。当我们进食以后，胆囊发生收缩，就会把胆汁酸排到肠道里面，如此才能够帮助我们消化吸收脂溶性的物质，形成微胶粒。在完成消化吸收的任务以后，95%的胆汁酸会从回肠黏膜吸收，称为肠-肝循环。

 

例如，我们一天吃3～4顿饭，就会有3～4次肠-肝循环，如此仅有5%的胆汁酸在肠道里面被菌群代谢掉，从粪便排出。一般情况下，都是由肝脏再重新合成，来补充这5%丢失掉的胆汁酸。所以，整个胆汁酸的量是相对平衡的，当机体需要的时候，胆汁酸就会释放到肠道，帮助机体进行消化吸收。

 

很多生理情况下，胆汁酸循环的调控和我们大脑释放的肽类激素有很大关系，为什么有的时候会感觉饥饿，有的时候会有饱腹感？都是由于肽类激素的调控，这些肽类激素也调控着胆汁酸的肠肝循环，从而维持胆汁酸池的正常。

 

有些疾病的主要原因就是机体代谢出现了问题，其中很重要的一个因素就是胆汁酸循环出现了问题。胆汁酸从肝脏到肠，再从肠回到肝脏，整个过程中，胆汁酸分子并不能随便地进出细胞，其间需要很多的转运体，这些转运体负责胆汁酸从细胞的进出，如果任何一个环节出现问题就会发生转运障碍，胆汁酸的肠肝循环可能被阻断，就会引起很多病理的状态。现在，临床上，发现很多疾病，特别是消化相关或代谢相关性疾病与胆汁酸的转运障碍有关。例如，可能与基因突变有关，导致转运体缺失，或者表达非常低，就会影响到胆汁酸的正常循环。

 

胆汁酸另外一个很重要的功能是作用于肠道，虽然胆汁酸要通过肠道菌群进行代谢，把一级胆汁酸变成二级胆汁酸，但是，肠道内胆汁酸的组成对于调节肠道菌群的平衡也起到非常重要的作用。通常情况下，如果有些胆汁酸的量特别低，有害菌群就会过度增殖，而有益菌群则会大量减少，从而可能会引起炎症，影响身体各个部分，不仅仅是影响肠道，也会影响到肝脏，甚至会影响到包括大脑等其他器官，为此胆汁酸的调控是非常重要的。

 

另外，胆汁酸受体——法尼醇X受体（FXR）对于调节胆汁酸的合成非常重要。如果机体胆汁酸的量充足，就会发送信号给FXR，负反馈地来减少胆汁酸的合成，起到调控作用。肠道释放的FGF15/19也是通过激活FXR而反馈到肝脏，告诉机体现在有充足的胆汁酸，不需要再合成。所以，如果这个过程当中的任何一个步骤被打断或者发生障碍，就会产生很多病理状态。

 

除了FXR以外，还有其他一些核受体也受到胆汁酸的调控，其中，最近研究比较热门的是G-蛋白偶联受体家族中的TGR5，在肝脏和肠道，可以调控糖代谢和能量代谢，虽然肝细胞没有TGR5，但是，免疫细胞的TGR5表达量非常高，所以，整个免疫系统的调节对肝脏代谢功能起到非常关键的作用。

 

除了这两个主要的受体以外，我们实验室研究首次发现，磷酸鞘酯受体也可以被胆汁酸激活。为什么有这么多的胆汁酸受体存在？因为这些胆汁酸受体是被不同的胆汁酸所激活，它们的特异性和亲和性都有不同，所以，这是一个完整的生理系统，需要各种各样的信号，才能够维持机体的正常生理状态，如果某个受体缺失、表达增高或者发生其他异常，则可能会引起很多病理障碍。来自临床患者的病例数据分析也发现这些受体的表达或活性与很多疾病有极其密切的关系，包括代谢相关脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病以及胆汁淤积性肝病等。

 

《国际肝病》

关于胆汁酸研究，实验模型建立是重要的前提，能否请您分享这方面的技术要点和实践经验？

 

郭列军教授：关于胆汁酸研究，动物模型是特别主要的模型，如果纯粹用体外的模型，例如细胞或者组织培养，对胆汁酸的研究就很有局限性，但是，动物模型也有自己的局限性。

 

诸如猴子等灵长类动物，与人特别相近，但是，在应用方面有局限性，因为我们不可能拿到那么多的动物标本。另外，我们也不可能用人体来做实验，不仅仅是因为有伦理的问题，还因为每个人有特别大的个体差异，所以，我们实验室用的特别多的动物模型就是小鼠，用小鼠做实验也比较方便。

 

用小鼠做实验的主要问题是小鼠胆汁酸的生成和人类有特别大的区别。人类胆汁酸的生成有两条途径——中性途径和酸性途径，生成的一级胆汁酸均是很强的FXR激动剂，但是在小鼠，中性途径生成的胆汁酸是FXR激动剂，而酸性途径生成的胆汁酸是FXR的拮抗剂，所以，小鼠有一半胆汁酸和人的胆汁酸是完全不一样的，尽管受体一样。因此，我们用小鼠做实验的时候，要特别注意上述区别，怎么来解释研究结果？与人到底有多大的相关？尽管如此，我们仍然需要用小鼠做实验，尤其是做疾病模型，因为细胞实验有很多局限性。

 

现在，大家开始利用人源化的小鼠模型做实验，但是，人源化的小鼠模型也有其局限性，虽然是把鼠肝细胞变成人肝细胞了，但其他的免疫细胞都不一样。另外，小鼠肠道里面的因子是FGF15，不会识别人的FGF19受体，除非把FGF15变成FGF19，才能真的转变成人类细胞。此外，部分实验室用基因敲除小鼠，可以合成人类的胆汁酸，但这种模型也有问题，因为小鼠在进化的过程中，从未接触过脂溶性如此强的胆汁酸，所以，这些小鼠一出生就有淤胆。

 

因此，用小鼠来做人类的实验，人鼠之间的种属差异是一个很大的难题。目前还没有一个模型是理想化的模型，每个模型都会告诉你一些真理，我们希望真理的认识过程是在前进的，希望以后有与人更相近的小鼠模型，来进行人的胆汁酸研究。

 

《国际肝病》

从目前胆汁酸与“肠-肝-脑轴”的基础研究进展看，是否提供了一些较具前景的肝病临床治疗转化方向？

 

周慧萍教授：胆汁酸的研究还是很有前景的，近年来，在临床前小鼠各种模型的动物实验中，包括脂肪性肝病或者加上有糖尿病的模型，还有纤维化的模型，已经显示FXR激动剂和TGR5激动剂有很好的治疗效果或预防效果，也有很多I期或II期临床试验，主要是观察这些激动剂对脂肪肝的治疗效果。

 

到目前为止，主要问题是虽然所有这些FXR激动剂有一定治疗效果，但是，还存在一些副作用。期望通过技术发展，特别是最新人工智能（AI）技术的发展，我们能够在临床前的小鼠模型找到一些更加精确的靶点。

 

除此以外，TGR5和FXR双激动剂也有很大进展，并且在一些临床研究中，已经显示很好的治疗效果。诸如单细胞测序或组织定位技术的应用，会提供更加精确的科研手段，为我们设计新一代的TGR5和FXR激动剂或拮抗剂，提供重要帮助。

 

另外，我们正在进行磷酸鞘酯受体方面的研究，目前为止还没有很好的拮抗剂，因为生物利用度很低，特异性也不是特别高，并且有一定的毒性。在临床前实验，包括一些细胞实验里面，发现它的吸收还有一些问题。但是，应用基因敲除小鼠进行实验的结果，提示确实是有一定作用，后面还有很多问题，需要我们进一步探讨。

 

除此以外，目前正在研发药物，可以调控肠道菌群以及与胆汁酸代谢有关的一些酶。在正常的情况下，为什么我们人体能够保持正常？因为我们所谓好的细菌可以产生一些抗菌素，抑制不好的细菌，在病理情况下，平衡被打破以后，就会有不好的细菌过度生长。实验室人员已经从菌群里边分离出这些细菌，找到几种不同的细菌，可以产生一些抗菌素，将来有可能用于治疗代谢相关的一些疾病，甚至还包括炎症性肠病。除了胆汁酸受体以外，很多临床研究发现，胆汁酸的转运抑制剂，诸如肠道胆汁酸转运抑制剂，可以对整个胆汁酸的循环过程进行调控。

 

《国际肝病》

对于“肠-肝-脑轴”和胆汁酸代谢异常变化的肝病患者，临床可以采取什么样的治疗或管理对策呢？

 

范建高教授：从临床医生的角度，我们确实看到肠-肝-脑轴不仅仅参与我们以往所认识到的终末期肝病或肝性脑病，很多疾病，包括大脑的一些退行性改变，以及贪食症、情感方面的障碍均可能与肠道有关，肝脏在这当中起什么作用？也值得我们去研究。

 

有些研究已经与肝脏进行关联，除了以往所认识到的氨基酸不平衡以外，最近比较关注的就是胆汁酸代谢异常。诸如在酒精相关疾病，包括酒精相关肠病、肝病、脑病，以及代谢功能障碍相关肝脏疾病和胆汁淤积性肝病，特别是已经进展到肝硬化阶段，肠-肝-脑轴和胆汁酸的代谢异常，所起的作用可能更大。从临床的角度聚焦肠道的话，还是要健康饮食、增加锻炼，从这个角度恢复肠道微生态稳态，改善胆汁酸的代谢，从而可能会对肝脏疾病、对全身的疾病都有帮助。

 

现在，益生元、益生菌、合生元甚至粪菌移植对于治疗多种疾病，包括自闭症、肝性脑病，都有我们意想不到的作用，胆汁酸在这里面起的作用值得我们去探讨，例如为什么粪菌移植能够治疗自闭症或肝性脑病？除了我们原先设想的肠道菌群、氨或者是短链脂肪酸、芳香氨基酸的改变以外，胆汁酸代谢的改变肯定也起到非常重要的作用。所以，我们现在也看到，熊去氧胆酸、消胆胺等针对胆汁酸的一些药物，除了对胆汁淤积性肝病等慢性肝脏疾病的改善作用之外，事实上还有一些肝外的获益。另外，猪胆酸也可能是代谢功能障碍及其相关脂肪性肝病的潜在治疗药物。

 

现在越来越多的研究也在关注，诸如FXR激动剂奥贝胆酸以及上述的FGF19和21，可以改善代谢，具有减肥作用。所以，我们认为聚焦肠-肝-脑轴，关注胆汁酸代谢，可能会对很多疾病的防治起到至关重要的作用。上海复旦大学吴健教授团队最近的研究结果表明，消胆胺能够减少肝癌的发病风险，胆汁酸的代谢与肝细胞癌和胆管细胞癌是有关联的，他们的研究表明，消胆胺不仅可以改善胆汁酸，减轻皮肤瘙痒，事实上可能还有抗癌的作用。

 

总体而言，胆汁酸代谢和肠-肝-脑轴的基础和临床研究，目前取得重要进展，可以提供更多的机会，在相关疾病的诊断、治疗或新药研发方面，可能会有一些突破。

 

专家简介

 

 

周慧萍（Huiping Zhou）

 

本科和硕士毕业于中国药科大学，1998年在美国肯塔基大学药学院获得分子生物学博士学位。现任美国美国弗吉尼亚联邦大学医学院免疫微生物学系终身教授，博士生导师。弗吉尼亚退伍军人医院脂代谢研究中心负责人。已培养五十多名博士生和博士后, 其中很多已经是教授。周教授的学生共获得国际会议各种奖项50多次。她所带的MD/Ph/D学生都获得了NIH fellowship, 并进入了Top Resident Program。

 

周教授现任美国肝病学会和美国消化病学会资深会员，美国分子生物学学会、美国药理学会、美国生理学会和美国研究病理学会会员。周教授是第三任美国华人肝病学会主席，长期从事药物的毒副作用的分子药理机制研究和胆酸代谢及信号调控与肝脏代谢疾病和肿瘤的发病机理的研究。连续18年获得美国NIH和退伍军人科研基金资助。

 

现担任美国NIH和退伍军人基金评委，中国自然科学基金海外评审专家。在多种国际期刊发表科研论文170余篇，其中包括Gastroenterology、Hepatology、Cell Metabolism、Journal of Biological Chemistry、Journal of Lipid、Molecular Pharmacology、Molecular Pharmaceutics、Cancer Research等期刊。论文单篇最高引用739次。总他引次数两万多，h指数67。

 

周教授是Cell & Bioscience和Liver Research的现任副主编，并担任多种国际期刊的编委包括肝病学杂志及十多种学术期刊的审稿人。2018年周教授获得美国退伍军人科学研究奖并成为维吉尼亚医学院历史上第一位华人获得该院女科学家终身成就奖。2020年周教授获得了美国生理学会消化肝病分会的杰出研究奖。2021年，周教授获得了美国华人肝病学会杰出服务奖。

 

 

郭列军（Grace L. Guo，MBBS, PhD, FAASLD）

 

美国新泽西州立罗格斯大学药学院药理与毒理学系终身教授，于1993年毕业于华西医科大学，2001年师从Dr. Curtis D. Klaassen获得堪萨斯大学医学中心毒理学博士学位，2001～2004年师从Dr. Frank J. Gonzalez在NIH/NCI接受博士后培训。郭教授曾任教于堪萨斯大学医学中心药理与毒理学系（2004～2012年），后在罗格斯大学任职至今。

 

在过去二十年中，郭教授的实验室对FXR核受体和肠道胆汁酸信号通路对肝脏代谢研究发挥了先导作用，研究成果包括组织特异性FXR功能调节胆汁酸稳态，药物代谢转运转录调控、非酒精性肝硬化、肝脏和结肠癌发生以及肝脏再生的细胞和分子机制。研究结果被多次引用并被各大药厂吸收为新药靶点。郭教授实验室发表了150多篇同行评审的研究和评论文章，并担任国际及美国科学家协会的主要成员及编委，包括AASLD、ASPET和CALS。

 

 

范建高

 

主任医师、二级教授、博导，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任，上海市小儿消化与营养重点实验室课题组长，上海市优秀领军人才，教育部新世纪优秀人才，澳大利亚国立大学访问学者。目前兼任中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员、中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员、中国肝炎防治基金会理事、海峡两岸医药卫生交流协会常务理事、中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长、上海市肝病学会名誉主任委员、《实用肝脏病杂志》总编辑，World J Gastroenterol常务副主编，Clin Mol Hepatol., J Clin Trans Hepatol等副主编，Hepatology、Chin Med J (Engl).等杂志编委。

 

近30年致力于营养与肝病的基础和临床研究，承担10余项省部级以上科研课题，指导硕博士研究生和博士后60余人。主编专著和科普读物20本，第1和/或通讯作者（含共同）Nat Rev Gastroenterol Hepatol, Gastroenterology, J Hepatol, Hepatology等期刊发表SCI论文150余篇，Google学术H指数70（百度学术H指数83）。

 

2020至2022年爱思维尔中国高被引学者，2021年全国肝病领域专家学术影响力百强榜排名第 1，第一完成人获中国宝钢教育奖、药明康德生命化学研究奖、上海市卫生系统银蛇奖二等奖、以及5项省部级科技奖二等奖。

 

 

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