编者按

 

为帮助肝病领域临床医生和科研人员及时更新学术知识和掌握科研动向，《国际肝病》与《临床与转化肝脏病杂志》（Journal of Clinical and Translational Hepatology，JCTH）联合推出“期刊共读”栏目，每两周（周二）精选1篇文献，摘选重点或解读亮点，希望对提高临床诊疗水平、启迪科研思维和提升写作能力均能有所裨益。

 

本期分享一篇来自我国复旦大学附属儿科医院郑珊教授团队的综述^[1]，该文总结了儿童肝移植的首要原因——胆道闭锁的相关生物标志物研究新进展，包括MMP-7、FGF-19、M2BPGi等较具临床价值及IL-8、IL-18等新兴标志物，对优化临床诊断和预后评估具有重要参考价值。

 

 

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一，大约每5000名活产儿中就有1名BA患者。目前BA的病因尚不明确，主要病理特征表现为肝内、外胆管的进行性炎症和纤维化。这种胆管的闭塞会导致新生儿胆汁淤积，有时很难与新生儿生理性黄疸鉴别。如不及时治疗，晚期会出现胆汁性肝硬化、门静脉高压和肝衰竭。值得注意的是，BA是目前儿童肝移植的首要原因。目前BA的诊断金标准依赖于手术探查及术中胆道造影。BA的一线治疗方案是Kasai门肠吻合术（Kasai portoenterostomy，KPE），用于重建胆汁引流。

 

近年来，BA患者血清中的生物标志物在临床诊断和预后评估方面显示出巨大的潜力。许多具有高度特异性和敏感性的生物标志物正在逐步被发现。在早期诊断方面，与术中胆道造影相比，它们对患者造成的伤害更小。此外，这些生物标志物还可用于评估患者的肝纤维化水平，并预测KPE术后的患者自体肝的存活情况。

 

本文就近年来与BA相关的血清标志物的研究进展作一综述，重点关注了三种较高临床价值的生物标志物，包括MMP-7、FGF-19和M2BPGi，并阐述了它们在BA中可能发挥的病理生理学作用。此外，本文还跟踪了已知的生物标志物最新研究进展，如GGT、IL和各类细胞因子。

 

▲图形摘要^[1]

 

重点摘选

 

01

MMP-7

 

基质金属蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）能够参与细胞外基质中蛋白质的降解和沉积，是组织重塑和纤维化过程的关键酶，在胆管上皮细胞损伤后可被释放入血。图1概述了MMP-7可能参与BA发生发展的病理生理过程。一方面，MMP-7可以通过剪切TNF-α、Syndecan-1等目标蛋白，促进巨噬细胞和中性粒细胞的迁移和活化，进而加重炎症反应和胆管损伤。另一方面，MMP-7又可以激活FAS受体并破坏胆管上皮细胞间的粘附分子，进而介导细胞的凋亡。然而，虽然这些机制在其他疾病中已经被广泛探索，但在BA中仍然未得到验证，这可能是未来基础研究的重要方向。

 

图1. MMP-7可能参与胆道闭锁的病理生理过程概述^[1]

 

在临床价值方面，血清MMP-7是目前诊断BA最可靠的生物标志物。术前检测患儿MMP-7可以在很大程度上辨别BA和其他胆汁淤积性肝病，尽可能避免误诊，防止对患儿进行没有必要的手术操作。如表1所示，多项国内外的大型临床研究均提示，使用血清MMP-7诊断BA的敏感度和特异度可高达90%。

 

表1. MMP相关临床研究（2018-2023年）^[1]

 

02

FGF-19

 

成纤维细胞生长因子-19（Fibroblast growth factor-19，FGF-19）是一种主要由小肠上皮细胞分泌的内分泌因子，它可以作用于肝细胞，抑制胆汁酸的合成。由此可见，FGF-19在胆汁酸合成的负反馈调节中起重要作用。最近多项研究表明，血清FGF-19可用于预测BA患儿在KPE术后的自体肝存活率。当KPE时血清FGF19浓度超过109 pg/mL时，肝存活率显著降低，这提示KPE时血清FGF19水平升高可能预示预后不良。

 

图2. FGF-19在生理状态和胆道闭锁中的作用^[1]

 

03

M2BPGi

 

Mac-2结合蛋白葡聚糖异构体（Mac-2 binding protein glycan isomer，M2BPGi），是一种新的肝纤维化标志物。血清M2BPGi水平的升高可能反映了患者肝纤维化程度的加重，这在包括BA在内的多种肝病中已经得到了验证。M2BPGi可能通过影响肝星状细胞和Kupffer细胞之间的相互作用促进肝纤维化。

 

在BA中，数项来自日本的研究提示，M2BPGi在评估BA肝纤维化方面具有很大的潜力。其中，M2BPGi预测F4级纤维化（METAVIR纤维化评分）的能力最强，敏感度（94.1%）和特异度（92.3%）都达到了较高水平。由于目前肝纤维化评估主要依赖于肝脏活检，M2BPGi的应用可能在减少对患儿有创性操作的同时，使临床医生更快速地判断患儿肝纤维化情况并做出临床决策。

 

04

GGT等其他生物标志物

 

GGT是临床上常用的肝功能指标之一。目前的研究均表明，虽然GGT用于诊断BA的准确性低于MMP-7，但是它的使用更广泛、更便捷，且对于BA也具有一定的诊断能力，在设定恰当的阈值后，其敏感度和特异度可达到70%～80%。如何进一步提升GGT在BA诊断中的能力是目前研究的一个主要方向。由于年龄可能是影响BA患儿GGT变化的因素，不少研究通过将BA患儿根据年龄段分组，在不同年龄段内确定不同的诊断阈值，从而提升诊断准确性。

 

除了上述这些具有较高临床价值的生物标志物外，还有很多新兴的生物标志物正不断被挖掘（表2）。如IL-8、IL-18与BA患儿预后相关、IL-33和许多microRNA具有潜在的诊断价值、IL-13Rα2可在一定程度上反映肝纤维化水平等。然而这些生物标志物大多数缺乏后续研究来证实其临床价值。此外，它们在BA的病理生理学中的作用还有待进一步探讨。

 

表2. 胆道闭锁的新兴生物标志物^[1]

 

综上所述，MMP7是目前诊断BA最可靠的生物标志物。成纤维细胞生长因子-19和M2BPGi分别是评估BA患者自然肝存活和肝纤维化的新的生物标志物。GGT等循环细胞因子可作为BA的潜在诊断标志物。然而，需要更多高质量、大规模、多中心的临床试验来确认这些生物标志物的价值，也需要更多的基础研究去阐明它们在BA中的病理生理作用。

 

参考文献：

 

[1] Kong F, Dong R, Chen G, et al. Progress in Biomarkers Related to Biliary Atresia. J Clin Transl Hepatol 2024. DOI:10.14218/JCTH.2023.00260. 

 

https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00260

 

团队简介

 

通讯作者

 

郑珊

 

教授，博士生导师，主任医师。复旦大学附属儿科医院外科主任，上海市住院医师及专科医师规范化培训基地主任，上海市小儿外科疑难重症临床中心主任；太平洋小儿外科医师协会理事会主席；中华医学会小儿外科分会常委、副主任委员；中国医师协会小儿外科分会副会长；《中华小儿外科杂志》副主编；World Journal of Pediatrics编委。主要从事胆道闭锁流行病学，临床诊治及发病机制等研究。作为第一作者或通讯作者发表SCI收录论文300余篇。

 

第一作者

 

孔繁阳

 

复旦大学附属儿科医院外科在读硕士研究生

 

期刊简介

 

Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。

 

2022 Impact Factor: 3.6

 

2022 CiteScore: 5.6

 

投稿：

 

https://mc03.manuscriptcentral.com/jcth

 

邮箱：

 

jcth@xiahepublishing.com  陈老师

 

 

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