编者按：乙型肝炎病毒（HBV）感染是威胁全球健康的重大难题。慢性乙型肝炎（CHB）患者常面临严重肝炎发作、急性-慢性肝衰竭（ACLF）、肝硬化、肝细胞癌（HCC）等多重风险。然而，部分患者能够自发清除乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg），从而取得良好的预后。血清乙肝核心相关抗原（HBcrAg）定量作为共价闭合环状DNA（cccDNA）水平的关键生物标志物，为临床管理提供了宝贵的参考信息。在第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）期间，来自中国国立台湾大学医院医学研究部的Dr. Tai-Chung Tseng分享了HBcrAg在预测CHB患者长期预后方面的研究成果。

 

Dr. Tai-Chung Tseng在APASL 2024大会现场

 

HBcrAg在预测未经抗病毒治疗的CHB患者的HCC风险中的作用

 

既往研究显示，CHB患者中，HBcrAg水平与HCC风险呈正相关。Dr. Tai-Chung Tseng等人于2019年在《Gastroenterology》杂志上发表的研究^[1]，长期追踪了2666名HBV（B型或C型）感染者，并发现HBcrAg水平是肝癌的独立风险因素（图1）。此外，HBcrAg水平为10 KU/mL能有效识别出那些中等病毒载量（IVL）但HCC风险较高的HBeAg阴性患者（图2）。

 

图1. HBcrAg预测HCC发展风险（引自讲者幻灯）

 

图2. HBcrAg水平可识别HCC高风险的HBeAg阴性患者（引自讲者幻灯）

 

在慢性HBV感染的初期，HBeAg阳性患者常处于病毒活跃复制而肝损伤不明显的“免疫耐受”状态。Dr. Tai-Chung Tseng等的最新研究^[2]显示，在HBeAg阳性患者中，高水平的HBcrAg（>1000万U/mL）与较低的自发HBeAg血清清除率密切相关，尤其在免疫耐受亚组中表现更为显著。这一发现有助于医生更准确地判断是启动抗病毒治疗还是等待HBeAg的自发清除。

 

HBsAg血清清除被视为功能性治愈的标志，通常与较低的HBcrAg水平相关联，特别是在HBsAg水平＞1000 IU/mL的患者中（图3），即清除 HBcrAg 可作为 HBsAg 血清清除的早期生物标志物。值得注意的是，HBcrAg的减少通常先于HBsAg的下降，这提示我们在治疗过程中应优先针对cccDNA。若HBsAg水平下降缓慢，可能需要引入针对整合HBV DNA来源的HBsAg的新型药物，以实现功能性治愈的目标。

 

图3. HBcrAg＜1000 IU/mL与HBsAg水平较高的患者HBsAg 血清清除率更高相关（引自讲者幻灯）

 

此外，本次APASL大会上发布的另一项研究^[3]显示，HBcrAg可预测免疫耐受期患者的自发HBeAg清除率（图4）。

 

图4. HBcrAg预测免疫耐受期患者自发HBeAg清除率（引自讲者幻灯）

 

利用HBcrAg构建的预测模型，能有效评估HBeAg阴性“灰区”CHB患者的HCC风险

 

现有的治疗指南建议对免疫活跃的CHB患者进行抗病毒治疗，但对于不活跃的CHB患者则持保守态度，这主要基于他们不同的HCC风险。然而，值得注意的是，超过一半的HBeAg阴性CHB患者处于“灰区”（GZ）。

 

为了更精准地评估这部分患者的风险，Dr. Tai-Chung Tseng等人开发了一种新型的GZ-HCC风险评分模型（EXPLORE）^[4]，该模型综合了年龄、性别、血小板计数、ALT水平和乙肝核心相关抗原等多个因素（图5）。这是首个基于HBcrAg的HCC风险预测模型，其在HBeAg阴性的“灰区”患者中的预测效能优于基于HBV DNA的模型，并且已在独立的日本队列中得到了验证。

 

图5. GZ-HCC风险评分模型（引自讲者幻灯）

 

此外，Dr. Tai-Chung Tseng等人提出了一个GZ-HCC评分阈值（8分），将“灰区”患者划分为高风险和低风险两组，使得他们的HCC风险水平分别与免疫活跃型CHB患者和非活动型CHB患者相匹配（图6）。对于HBeAg阴性的“灰区”患者，如果GZ-HCC评分≥8分，则应该给予治疗，＜8分则不治疗（图7）。

 

图6. 根据GZ-HCC评分将HCC风险分层（引自讲者幻灯）

 

图7. HBeAg阴性“灰区”患者的管理策略（引自讲者幻灯）

 

HBcrAg可预测接受核苷酸类似物（NAs）治疗的CHB患者的预后

 

一项日本研究显示，与目前的HBcrAg测定相比，超灵敏测定法测量HBcrAg在预测抗病毒治疗期间的HCC发生风险中具有更好的潜力^[5]（图8）。

 

图8. 超灵敏测定法测量的 HBcrAg 预测接受恩替卡韦 ETV）治疗的CHB患者的HCC风险

 

此外，治疗结束时的HBcrAg水平可预测不同的临床结局，在一项多中心研究中，NAs停药后患者的治疗效果因种族而异，较低的HBcrAg和HBsAg水平与良好的治疗效果相关^[6]（图9）。

 

图9. HBcrAg水平可预测NAs停药后的不同临床结局

 

综上，HBcrAg作为一种重要的生物标志物，在预测CHB患者的临床结局方面发挥着关键作用。结合其他病毒标志物，我们能够为具有不同风险特征的CHB患者制定更加个性化的治疗方案，从而提高治疗效果并改善患者的生活质量。

 

参考文献：

 

1.Tseng et al. High Level of Hepatitis B Core–Related Antigen Associated With Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic HBV Infection of Intermediate Viral Load. https：//doi.org/10.1053/j.gastro.2019.08.028

 

2.Tseng et al,Gastroenterology.2023;164:669-679.

 

3.Lin et al,APASL.2024;101546 Oral presentation on March 288:45-8:549 Room 04 Hepatitis B-Clinical 8

 

4.Tseng and Hosaka et al,JHEP Rep.2023;6:100956

 

5.Hosaka T ef al.Hepatol Commun.2022:6(1):36-49

 

6.Sonneveld et al,Clin Gastroenterol Hepatol.2022;20:e784-e793

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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