编者按：樱花烂漫，春日正美。第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）于2024年3月27～31日在日本京都隆重举行。本届大会共收录2300余篇摘要，投稿数量创APASL历届年会之最。为帮助肝病各领域的临床医生或科研人员，快速研读，并学以致用，切实落地实际临床或科研。《国际肝病》特此策划“大咖点评”系列栏目，邀请中国各领域专家精选并点评重磅研究。本期，我们邀请到上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授和郭悦承医师点评代谢相关脂肪性肝病领域新疗法方向的3篇研究。欢迎持续关注《国际肝病》系列解读报道。

 

 

研究一

MAESTRO-NASH 3期试验中基于肝活检研究人工智能测定肝纤维化变化

 

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为慢性肝病的常见病因，严重威胁人类健康。目前，肝活检仍是诊断NASH的金标准，尚无准确的、非侵入性的手段作为肝活检的替代方法。近年来，人工智能的快速发展，为众多临床疾病的早筛和分级评估提供了重要的诊疗价值。在2024年亚太肝病研究学会（APASL）上，Dr. Stephen A. Harrison团队报道了一项运用人工智能技术诊断NASH的研究。

 

MAESTRO-NASH是一项已注册的3期非肝硬化NASH临床试验，在52周时通过肝活检检测NASH的消退和纤维化的减少。在这项研究中，该团队使用二次谐波生成（SHG）（qFibrosis）/双光子激发荧光对来自MAESTRO-NASH的768个配对活检样本进行评估，将纤维化评估为一种连续和分类的变异，对单独的未染色载玻片进行qFibrosis分析（经过组织面积标准化和qSteatosis校正）。该研究探索性的采用人工智能读片技术，通过连续和定量评分进行肝纤维化的病理评估。

 

结果表明，基于qSteatosis评分，脂肪变性与基线相比的百分比变化为80mg：-36%；100 mg：-46%；安慰剂：-10%，两种剂量的P<0.0001。校正的qFibrosis评分与基线相比的连续变化为80 mg：-22%；100 mg：-20%；安慰剂：3%，两种剂量的P<0.0001。根据qFibrosis评分的分类变化，与安慰剂相比，80和100 mg组的纤维化分期显著改善，并且纤维化恶化程度更轻。qFibrosis（≥1期）改善的百分比高于传统病理学评分，并确定了90%的应答者。总之，使用qFibrosis测量纤维化变化，与安慰剂相比，接受治疗的NASH患者在治疗52周后纤维化明显改善，恶化程度较轻。

 

专家点评

 

qFibrosis是一种基于二次谐波/双光子激发成像技术的病理评估手段。与传统的半定量病理评估相比，qFibrosis可以定量分析肝脏组织中不同区域的胶原含量和分布情况，具有更高的准确性和可重复性。早在2014年，Dr. Hanry Yu团队就报道了一项运用qFibrosis技术评估慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化的研究。结果显示，qFibrosis可以准确地评估肝脏胶原面积，识别不同肝纤维化分期（基于Metavir和Ishak纤维化评分），并具有较好的可重复性。Nikolai V Naoumov团队在2022年报道了一项运用二次谐波/双光子激发成像人工智能技术评估NASH患者接受tropifexor治疗后纤维化消退的研究。该研究观察到，肝脂肪减少后的纤维化消退最初发生在窦周区域，并且脂肪变性减少更多的患者窦周纤维化减轻也更为显著，而传统的病理分期系统尚未捕捉到这一现象。这表明，人工智能数字病理学有助于更为全面的评估NASH患者接受治疗后纤维化消退的程度。

 

尽管近年来NASH的无创评估手段被广泛开发与应用，但肝脏组织病理学仍是评估疗效的金标准。因此，qFibrosis技术作为一个新型的肝脏纤维化病理评估工具，有望为建立更安全、可靠的NASH评估标准提供了更多的可能性。

 

原文链接：Artificial intelligence to measure fibrosis change on liver biopsy in the MAESTRO-NASH phase 3 trial. O-0462.

 

研究二

恩格列净对非糖尿病代谢功能相关脂肪性肝病的影响

 

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是最常见的慢性肝病，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。MAFLD目前的诊断标准基于肝细胞脂肪变性的肝活检、影像学及血液生物标志物证据，同时合并超重/肥胖或2型糖尿病或代谢功能障碍。恩格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，常用于治疗二型糖尿病，但对非糖尿病MAFLD的疗效尚不确切。在2024年亚太肝病研究学会（APASL）上，Dr. Ka Shing Cheung团队报道了一项运用恩格列净治疗非糖尿病MAFLD的研究。

 

该研究是一项双盲、随机安慰剂对照试验，从社区招募成年受试者。入组受试者满足磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）≥5%，但无糖尿病（空腹血糖<7 mmol/L，HbA1c<6.5%）。这些受试者被随机分配接受每日恩格列净10mg或安慰剂治疗52周。该研究主要终点是两组受试者在治疗结束时MRI-PDFF变化的差异。次要终点是肝脂肪变性的消退（MRI-PDFF<5%）以及相关实验室指标的变化。

 

结果表明，在98名招募的受试者中（中位年龄55.7岁），97名受试者（恩格列净：49名；安慰剂：48名）在治疗结束后进行了MRI-PDFF检测。基线时两组受试者MRI-PDFF中位数分别为9.7%和9.0%。治疗结束时恩格列净组受试者的MRI-PDFF中位数下降幅度大于安慰剂组（-2.49% vs. -1.43%；P=0.025），肝脂肪变性消退趋势不显著（44.9% vs 28.6%；P=0.094）。与安慰剂组相比，恩格列净组受试者的体重（-2.7 vs. -0.2kg）、腰围（-2.0 vs. -0.4 cm）、空腹血糖（-0.3 vs. 0 mmoL/L）和铁蛋白（-126 vs. -22 pmol/L）下降幅度更大（均P <0.05）。总之，恩格列净治疗52周可减少无糖尿病的MAFLD患者的肝脏脂肪变性。

 

研究表明，慢性肝病患者中，约80%存在糖耐量异常，而糖尿病患者由于自身代谢功能障碍，也更容易发展为MAFLD。SGLT2抑制剂作为新型抗糖尿病药物，主要靶向肾小管上皮细胞管腔刷状缘的SGLT2分子，抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进过量的葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖。大量研究表明SGLT-2抑制剂在有效降糖的同时，还可减轻体重，并且体重降低的幅度与BMI成正比。一项荟萃分析显示，SGLT2抑制剂可显著改善肝脏脂肪含量，并降低血清转氨酶水平。其中，恩格列净和达格列净改善肝脏脂质沉积的疗效优于坎格列净。而SGLT2抑制剂的不良事件与安慰剂相似，只是泌尿生殖道感染风险增加。

 

专家点评

 

SGLT2抑制剂主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。目前的Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，对于肝功能正常的慢性肝病患者，SGLT2抑制剂不会引起明显的肝损伤。对于中重度肝损伤的患者，SGLT2抑制剂长期应用的安全性仍有待大样本的临床试验探索。

 

综上，恩格列净作为新型治疗MAFLD的药物，可有效地降低肝脏脂质沉积并改善肝脏脂质代谢，这为未来临床治疗MAFLD提供了新的可能性。

 

原文链接：Effect of empagliflozin on non-diabetic metabolic-dysfunction associated steatotic liver disease. O-0327.

 

研究三

GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽对脂肪性肝病和肥胖的影响

 

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA），如利拉鲁肽和司美格鲁肽，是公认的抗糖尿病药物，在多项研究中显示可以减轻体重和心血管风险。然而，GLP-1RA治疗脂肪性肝病患者的数据很少。在2024年亚太肝病研究学会（APASL）上，Dr. Arnulf Ferlitsch团队报道了一项运用GLP-1RA治疗脂肪性肝病的研究。

 

在该研究中，脂肪性肝病患者分别接受了利拉鲁肽0.6 mg（每日增加至3.0 mg）或司美格鲁肽0.25 mg（每周增加至1 mg）的皮下治疗，持续时间至少为2个月。该研究使用Fibroscan测量肝脏弹性、使用CAP（控制衰减参数）检测肝脏脂肪含量，并在治疗前、治疗结束和治疗结束6个月后分别记录了受试者体重和实验室指标。

 

结果表明，33例（17例女性）患者接受了GLP-1RA治疗。73%的患者被诊断为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），16%被诊断为非酒精性脂肪型肝炎（NASH）。使用GLP-1RA治疗2个月后，受试者肝脏弹性显著降低［中值降低29.2%（1.9 kPa）］，CAP显著降低（中位数降低29.0%（82 dB/m）），体重显著减轻（两个月后减轻7.4%，六个月后减少6.3%）。在12例名丙氨酸氨基转移酶升高的患者中，9例患者在2个月后肝酶显著下降，6个月后趋于稳定。2个月后，女性亚组（10.7%，P=0.08）和非糖尿病患者的体重减轻更为明显（10.2%，P=0.09）。接受利拉鲁肽（25）和司美格鲁肽（8）治疗的患者之间没有显著差异。尽管1例利拉鲁肽和司美格鲁肽患者均在1个月后因轻度疼痛和呕吐而停药，但未监测到严重的不良反应。

 

专家点评

 

GLP-1RA作为新型降糖药，目前已知其降低血糖及体重的作用主要通过以下机制：①激活体内GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高糖素，并延迟胃排空；②上调脂联素水平，降低游离脂肪酸和炎症因子水平；③直接作用于摄食中枢抑制食欲；④上调肝脏葡萄糖转运蛋白4表达，促进葡萄糖转运，改善胰岛素抵抗。基于以上机制，诸多临床研究探索了GLP-1RA在脂肪性肝病中的应用。

 

一项荟萃分析表明，GLP-1RA可以显著减少NASH患者的肝脏脂肪含量，并显著降低患者血清转氨酶水平、体重及糖化血红蛋白水平。GLP-1RA耐受性良好，主要的不良反应为轻中度胃肠道反应，如食欲不振、恶心、便秘或腹泻等。

 

目前，评估GLP-1RA对NASH相关肝纤维化疗效的研究较少。Armstrong M.J.团队的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究表明，利拉鲁肽治疗不仅促进了NASH患者脂肪变性的减轻，还抑制了纤维化进展。然而，基线时纤维化更严重的患者对利拉鲁肽的反应似乎更低。因此，GLP-1 RA治疗早期NASH相关纤维化可能更有效。

 

综上，GLP-1RA可以有效降低脂肪性肝病患者的体重、肝酶水平和肝脏脂肪含量。GLP-1RA有望成为未来治疗脂肪性肝病的有效药物。

 

原文链接：Effects of GLP-1-Agonist Liraglutide and Semaglutide on steatotic liver disease and obesity. O-0343.

 

 

陆伦根 教授

 

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，主任医师，博导

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》

 

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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