编者按：2024年3月27～31日，第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 20224）于日本京都隆重举行。会上，我国浙江大学医学院附属第一医院李兰娟/曹红翠教授团队公布了三项关于间充质干细胞治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）和肝纤维化的最新研究成果（摘要编号：O-0018、O-0019、O-1026）。其中，“胎盘间充质干细胞（MSC）来源外泌体可通过抑制Th17分化改善PSC肝脏纤维化”成果荣获“Travel Award”奖。在现场，《国际肝病》有幸邀请到曹红翠教授介绍三项重磅进展，并展望干细胞治疗在肝脏疾病的应用前景。

 

 

《国际肝病》

本次大会中您团队的口头报告“胎盘间充质干细胞（MSC）来源外泌体可通过抑制Th17分化改善PSC肝脏纤维化”（O-0018）荣获“Travel Award”奖，请您谈谈此次获得“Travel Award”奖的感想。

 

 

曹红翠教授：非常荣幸我们研究团队来到京都参加APASL年会。对于我们的口头报告荣获“Travel Award”，我们感到非常高兴。长久以来，我们持续在做间充质干细胞治疗急慢性肝脏疾病临床前相关研究。此次获奖，不仅仅是我们团队的荣誉，更多的是对投身于间充质干细胞治疗肝脏疾病研究领域同僚们的认可，也是对这种新兴治疗方法的认可。所以我们的喜悦之情更多的是源自大家对这一方向研究的认同。

 

《国际肝病》

您团队另一项报告介绍了MPPFTU@OCA治疗PSC的积极疗效和良好安全性（O-0019）。请您介绍下这一新兴疗法，以及会上公布的最新进展和进一步探索计划？

 

 

曹红翠教授：该项研究是与浙江大学高分子科学与工程学系高长有教授课题组合作开展的，此次会议上汇报了研究初步成果。目前，原发性硬化性胆管炎（PSC）的治疗仍是国际难题，肝移植是终末期PSC患者唯一确切有效的治疗手段。虽然奥贝胆酸（OCA）治疗PSC已进入II期临床研究，初步证实了其有效性，但却存在肝损伤、皮肤瘙痒等多种不良反应限制了其临床应用。

 

考虑到PSC病理特征是慢性进行性胆管炎，肝细胞内活性氧自由基（ROS）高表达。因此，我们团队采用了具有抑制炎症反应的ROS反应性纳米颗粒材料作为内核载体，再使用间充质干细胞膜包裹载药内核，使之成为具有更好肝靶向的药物剂型，进而能够较好地到达肝脏病灶，在提高目标器官药物浓度发挥治疗作用的同时，减少副作用。

 

在该项研究设计中，我们除了以往评价药物疗效和安全性时所用的细胞系模型外，还使用PSC患者来源的肝组织构建胆管类器官，以更好地进行药物疗效和安全性评价。众所周知，采用患者来源类器官与动物模型相结合的药物评价方法，可提供更好级别的数据支持。目前，初步实验室数据显示MPPFTU@OCA治疗PSC安全有效，未来还需要进行反复实验验证，进一步进行临床前安全性和有效性验证。我们也非常期望它最终能够走上临床，为PSC患者的治疗提供新的支持。

 

然而作为一种新兴疗法，作为全新的纳米药物，其面临的最大挑战是如何获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准。在应用于临床之前，纳米药物进入人体后的分布状况、代谢状况等一系列问题需要阐明，而目前均尚未解决，这是纳米药物的共性问题。因此，该药物的临床转化仍需要进一步深入研究。

 

《国际肝病》

本次会议您团队带来的第三项研究介绍了MSC改善纤维化的新机制（O-1026）。请您对该研究的主要发现及意义作简要分享？

 

 

曹红翠教授：关于肝纤维化，我们主要聚焦在肝内B细胞的具体作用机制。我们发现MSCs可以抑制肌成纤维细胞活化、胶原沉积和炎症，延缓四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠肝纤维化的进展。在纤维化进展过程中，B细胞表现出更加活化的表型，并在肝脏中积累，伴随促炎因子释放和抗原呈递增强。而MSCs的输注能够有效抑制这一现象。

 

通过对小鼠肝脏B细胞进行单细胞转录组测序（scRNA-Seq），根据肝脏浸润B细胞图谱，我们发现一类naive B细胞（B-II）在健康或MSCs治疗的肝脏中特别罕见，但在纤维化肝脏中大量存在，该类细胞表现出明显的增殖和促炎活性。

 

差异基因分析显示在肝纤维化过程中，肝内B细胞呈现出活化、增殖和促炎基因表达谱，而MSCs治疗可以抑制相关基因的表达。为了确定B细胞是否在肝纤维化的发病机制中起到直接作用，我们评估了经过8周CCl4处理的μMT小鼠和CD20单抗处理的野生型小鼠的肝纤维化进展，结果显示B细胞缺失小鼠显示出较少的纤维化，胶原沉积减少，免疫细胞浸润减少。

 

进一步研究显示，MSCs来源外泌体（ExoMSC）参与了MSCs对肝内B细胞的抑制作用。单独使用ExoMSC时，其可被B细胞内吞，靶向MAPK和NF-κB这两个信号轴来抑制B细胞功能。总之，本项研究中我们最重要的新发现就是对肝内B细胞的重新定义和功能探索。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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