编者按：2024年3月27～31日，第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）于日本京都隆重举行。本届大会共收录2300余篇摘要，投稿数量创APASL历届年会之最。为帮助肝病各领域的临床医生或科研人员，快速研读，并学以致用，切实落地实际临床或科研。《国际肝病》特此策划“大咖点评”系列栏目，邀请中国各领域专家精选并点评重磅研究。本期，我们邀请到天津市人民医院（南开大学人民医院）韩涛教授点评急性肝衰竭与慢加急性肝衰竭领域的5篇研究。欢迎持续关注《国际肝病》系列解读报道。

 

 

研究一

胸腺素α1改善乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭免疫失衡

 

背景和目的

 

胸腺素α1（Tα1）治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是安全的，且可显著提高患者90天无肝移植生存率，但其作用的免疫机制尚不清楚。

 

方法

 

一项开放标签、随机对照临床试验，纳入73例HBV-ACLF患者（NCT 03082885），其中对照组（SMT组，N=38）采用标准内科治疗（SMT），试验组（Tα1 组，N=35）采用SMT联合Tα1皮下注射治疗。并收集患者血液样本和临床数据进行分析。

 

背景

 

结果：

 

ACLF患者调节性T细胞（Tregs）比例高于健康人，提示ACLF患者T细胞向效应T细胞的分化受到限制。基线时，与死亡患者相比，90天存活患者的效应T细胞比例更高、Treg比例更低。血清细胞因子谱分析发现存活患者的IL-6、TNF-α和IFN-γ水平更高，TGF-β水平更低。Tα1 治疗能够抑制炎症因子风暴的恶化，恢复免疫-炎症平衡，有助于改善患者的预后。

 

结论

 

Tα1通过抑制过度的炎症反应、逆转免疫麻痹，从而改善HBV-ACLF患者的预后。

 

点评 

 

慢加急性肝衰竭的短期病死率高，发病机制十分复杂。其中系统炎症反应与免疫功能损伤是ACLF发生及进展的重要机制，因此如何减少过度的系统炎症反应，改善失衡的免疫功能乃至免疫麻痹是治疗ACLF的重要策略之一。

 

既往有研究表明，胸腺素α1联合标准内科治疗可有效提高HBV相关慢加急性肝衰竭患者90天无肝移植的生存率。胸腺素α1具有一定的免疫调节作用，该研究在前期基础上进一步探讨相关免疫机制。结果发现ACLF患者Tregs比例高于健康人，与死亡患者相比，90天存活的患者效应T细胞水平更高，Treg的水平更低。存活患者的IL-6、TNF-α、IFN-γ水平更高，TGF-β水平更低。胸腺素α1 治疗能够抑制炎症因子风暴的恶化，有助于恢复免疫-炎症平衡，被认为可作为治疗肝衰竭的潜在有效方法。

 

未来还需要开展随机对照多中心大样本的临床研究来进一步验证其疗效，此外药物干预的时机、治疗的剂量与疗程、有效的评价指标等一系列问题仍需要探讨。针对慢加急性肝衰竭不同阶段的炎症与免疫学特点，采取相应的免疫调控策略也是值得研究的方向之一。

 

原文链接：Thymosin α1 improves immune imbalance in hepatitis B virus- related acute-on-chronic liver failure. O-0822.

 

研究二

mNGS提升慢加急性肝衰竭感染的诊断和治疗效能

 

背景

 

慢加急性肝衰竭（ACLF）合并感染的早期诊断十分困难。作为一种无偏倚、灵敏的病原体诊断方法， mNGS在ACLF中的应用有待进一步研究。

 

方法

 

招募275名疑似或者明确有感染的ACLF患者，分为mNGS组和无mNGS组。比较两组在病原学检测、感染的诊断和治疗以及临床结局的差异。

 

结果

 

以1：1 PSM平衡基线，每组86例。mNGS检测的总体微生物阳性率（103/134，76.9%）高于培养（24/134，17.9%）。mNGS 对细菌、真菌和病毒的检测阳性率分别为32.8%、14.9%和64.9%，高于培养的阳性率（15.7%、2.2%、0.0%）。mNGS组，肺部感染、胸腹腔感染、血流或导管相关感染和胆道感染的病原学诊断率分别为47.9%、52.0%、79.0%和44.4%，高于无mNGS组（11.4%、18.4%、83.3%和12.5%）。病原学确诊可提前22.83±26.27小时。23.1%（31/134）mNGS结果导致27 例患者调整抗感染治疗方案。在四种不同的感染中，mNGS结果阳性并获得有效治疗的患者90天无移植生存率更高［53.8%（7/13）vs. 37.1%（13/35）、63.2%（12/19）vs. 52.6%（20/38）、66.7%（4/6）vs. 50%（3/6）、33.3%（1/3）vs. 50%（4/8）］。

 

结论

 

mNGS是诊断ACLF合并感染十分有价值的手段，尤其是对于病毒和真菌感染。通过病原学的精准定位、更早期的诊断（至少22 h）、影响抗感染治疗，mNGS有助于改善ACLF合并感染的临床结局。

 

点评 

 

感染是ACLF常见的诱发因素和并发症，也是导致患者预后不佳的重要原因之一。如何早期识别、及时精准干预尤为重要。目前传统的病原学检测方法，检测时间长，检测种类少，从而影响临床及早诊断与精准治疗。近年来，采用宏基因组二代测序技术（mNGS）可直接针对标本中病原微生物序列进行高通量测序和综合分析，在快速诊断尤其是对于不常见的病原体感染诊断方面显示出明显的优势。

 

该研究发现采用mNGS检测的微生物阳性率高于培养组，对于ACLF感染是十分有价值的诊断手段，尤其是对于病毒和真菌感染。并通过缩短病原学诊断的时间，有助于及时调整抗感染治疗方案，从而有助于改善ACLF合并感染患者的预后。mNGS技术有望成为能够辅助临床诊断感染的有力工具，值得进一步研究。随着该技术的不断完善与检测价格的不断降低，临床上应用将更加广泛。但需要注意的是，由于宏基因组二代测序涉及标本处理、核酸提取、文库制备、上机测序、数据库比对、报告生成及结果解读等一系列过程，我们仍需要紧密结合临床及相关检查，才能更好体现其临床价值。

 

原文链接：mNGS improves the efficiency of infection diagnosis and treatment in acute-on-chronic liver failure. O-0826.

 

研究三

DPMAS治疗ALF和ACLF患者28天生存率的比较

 

目的

 

明确双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗肝衰竭患者的临床结局。

 

方法

 

一项横断面分析研究，回顾性分析菲律宾2家三级医院36例接受DPMAS治疗的成年患者，其中14例为急性肝衰竭（ALF），22例为慢加急性肝衰竭（ACLF）。

 

结果

 

纳入36例接受DPMAS治疗的成年患者，其中30例接受DPMAS，6例接受DPMAS+血浆置换（PE）。30例接受DPMAS的患者中，14例ALF，16例ACLF。6例接受DPMAS+PE的患者全部是ACLF。中位年龄59岁（IQR 17.25），大部分是男性（78%）。ALF最常见的病因是灌注不足（4，11%）和药物诱导（4，11%），而肝细胞癌（10，28%）、慢性乙型肝炎（9，25%）是ACLF的常见病因。多数患者为Child Pugh C级和3级肝性脑病。接受DPMAS治疗后，ALF（17.845降至11.485，P=0.646）和ACLF（16.685降至12.02，P=0.118）总胆红素水平下降。接受DPMAS治疗的ALF和ACLF患者28天生存率分别为18%、30%（P=0.854）。采用Kaplan-Meier方法比较ALF+DPMAS、ACLF+DPMAS和ACLF+DPMAS+PE的生存分布差异没有统计学意义（P=0.844）。

 

结果

 

DPMAS和DPMAS+PE可改善ALF和ACLF的临床和实验室指标，但其临床意义需要更大的患者队列来证实。

 

点评 

 

双重血浆分子吸附系统（DPMAS）是近年来临床常用的人工肝支持系统之一，目前多数研究数据是来自国内，而来自国外医疗机构的数据相对匮乏。该项来自于菲律宾学者的回顾性临床研究，初步观察了DPMAS治疗急性肝衰竭（ALF）和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者28天的生存率和胆红素指标的变化情况。

 

该项研究纳入36例患者，其中ALF 14例，ACLF 22例。30例患者接受了DPMAS，6例接受DPMAS+PE治疗。结果表明DPMAS和DPMAS+PE治疗后，无论是ALF还是ACLF患者的总胆红素水平均有一定程度下降，但没有统计学意义。ALF 28天生存率低于ACLF的生存率，但各组之间28天的生存分布比较并无统计学差异。鉴于该研究纳入患者数量较少，且纳入急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭两种类型，病因也有多种，混杂因素较多，未来还需要开展设计更为规范的前瞻性、多中心、大样本临床试验进一步评估。

 

原文链接：Comparison of 28 Day Survival of Patients with ALF and ACLF treated with DPMAS. O-0838.

 

研究四

DPMAS治疗肝衰竭：一项非随机整群对照研究（PADSTONE研究）

 

背景

 

肝衰竭是一种威胁生命的临床综合征，短期病死率高。双重血浆分子吸附系统（DPMAS）是目前可用的人工肝支持系统之一，但其对慢性肝病（CLD）合并肝衰竭患者的疗效仍存在争议。

 

方法

 

一项前瞻性、多中心、整群对照研究（NCT 05129904），招募了57家三级医院并将其分为DPMAS治疗组（n=28）和标准内科治疗组（SMT）（n=29）。结局包括疾病进展、生存、死亡和肝移植以及DPMAS治疗的安全性。每名参与者在出院后随访12个月。

 

结果

 

DPMAS组纳入648例肝衰竭患者，SMT组纳入615例肝衰竭患者。两组的MELD评分具有可比性（24±5 vs. 24±6，P=0.984）。对于DPMAS组，31.9%的患者接受了2次DPMAS治疗，77.1%初始接受DPMAS治疗的患者随后进行了血浆置换治疗。普通肝素是DPMAS治疗过程中最常用的抗凝剂。DPMAS治疗后，总胆红素、ALT和CRP水平均得到显著改善。DPMAS组的28天无移植病死率明显低于SMT组（15.7% vs. 20.0%，P=0.048）。DPMAS治疗过程中常见的不良反应有过敏反应（3.7%）、透析机凝血（3.2%）和低血压（2.9%）。

 

结论

 

DPMAS治疗可显著改善慢性肝病（CLD）合并肝衰竭患者的肝功能指标及28天病死率。DPMAS治疗的不良事件较少，其安全性得到证实。

 

点评 

 

慢性肝病基础上发生的肝衰竭是临床常见的严重威胁患者生命的综合征，目前人工肝在肝衰竭的救治作用越来越受到重视，我国相继发布相关的指南和专家共识。其中双重血浆分子吸附系统（DPMAS）是将血浆分离器分离出来的血浆经过阴离子树脂血浆胆红素吸附柱和中性大孔树脂吸附柱，从而清除胆红素、炎性介质等。

 

该项前瞻性多中心非随机整群临床研究结果表明，DPMAS可以显著改善患者的总胆红素、ALT和CRP水平，DPMAS组的28天无移植病死率低于标准内科治疗组。值得注意的是，多数患者采取了DPMAS序贯或联合血浆置换的模式。由于DPMAS不能补充凝血因子，因此对于凝血功能差的患者，常需与含外源性血浆补充的模式联合应用。这与我国相关专家共识和指南的建议是一致的。

 

总之，DPMAS作为肝衰竭人工肝治疗的一种方法，需要结合患者凝血功能等情况，进一步优化组合治疗的模式，进一步提高其疗效与安全性，从而有助于改善肝衰竭患者的预后。

 

原文链接：DPMAS Therapy in Patients with Liver Failure: A Non-randomized Cluster-controlled Study (PADSTONE). O-0841.

 

研究五

血浆置换可改善酒精相关慢加急性肝衰竭的30天生存率，但不能改善其90天生存率：一项荟萃分析

 

背景

 

酒精相关慢加急性肝衰竭（ACLF）无肝移植的病死率高。血浆置换（PLEX）已经成为多种病因患者治疗的潜在手段。该项荟萃分析试图探讨与标准内科治疗（SMT）相比，血浆置换对酒精相关ACLF患者的短期和长期疗效。

 

方法

 

在 PubMed、Embase、Scopus 和 Cochrane 数据库中进行了全面的检索，以确定比较血浆置换（PLEX）与标准内科治疗（SMT）治疗酒精相关ACLF患者的研究。采用Mantel-Haenszel方法在固定效应模型中计算合并优势比（OR）和相应的95%置信区间（CI）。本研究的主要目的是评价30天生存率，次要目的为90天生存率。

 

结果

 

该分析纳入了5项研究数据，包括249例患者（PLEX组119例，SMT组130例）。其中，3项研究为回顾性研究，2项研究为前瞻性非随机试验。与SMT组相比，PLEX组的30天生存率更高（OR 0.48，95%CI：0.28～0.84，P=0.01）。但是，PLEX组90天生存率的合并比值比无统计学意义（OR 0.75，95%CI：0.44～1.26，P=0.27）。各研究之间的异质性较低（I?=24%）。

 

结论

 

血浆置换可有效改善酒精相关ACLF患者的短期生存率，30天生存率得到显著改善。但是对90天生存率的影响仍然是不确定的。需要开展进一步的研究，特别是随机对照试验，来明确血浆置换对该类患者的长期疗效。

点评 

 

酒精相关性慢加急性肝衰竭病死率高、并发症多、预后差。血浆置换作为治疗肝衰竭患者的一种有效手段日趋为国内外学者认可。来自印度的学者进行的该项荟萃分析研究，比较了酒精相关ACLF患者采取血浆置换与标准内科治疗的30天、90天生存率之间的差异。结果发现血浆置换可明显改善酒精相关性ACLF患者30天的生存率，但不能改善其90天生存率。该研究再次肯定了血浆置换在ACLF治疗中的作用，同时也指出未来还需要开展随机对照试验进一步验证，尤其是对于长期预后的影响。

 

酒精性肝病在我国也是不容忽视的问题，包括我们团队在内的国内不少研究结果也提示，酒精相关性ACLF在我国肝衰竭人群中也占比较高的比例，需要引起我们高度重视。血浆置换仅是人工肝血液净化技术的一种模式，临床上还要结合患者的情况，合理选择和组合不同的治疗模式，综合施策，从而提高患者的生存率。

 

原文链接：Plasma exchange improves 30-day but not 90-day survival of alcohol-related ACLF: A meta-analysis. O-0856.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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