编者按：慢性乙型肝炎（CHB）已成为全球性的公共卫生问题。目前，儿童CHB受到越来越多的关注，其中抗病毒治疗是关注的重点。传统观点认为儿童乙型肝炎病毒（HBV）感染多数处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。然而，近期多项临床表明患儿接受抗病毒治疗的临床应答率高，特别是幼龄期启动抗病毒治疗是CHB患儿实现临床治愈的优势因素。

 

近日，在刚刚结束的第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）上，中国人民解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士受邀进行了“儿童CHB临床治疗进展”的专题报告，对儿童乙肝的抗病毒治疗和临床治愈问题进行深入解析，包括：HBV感染儿童及早抗病毒治疗可实现临床治愈吗？为何年龄小，临床治愈高？如何实现早发现、早治疗？儿童乙肝治疗尚存在哪些问题？《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。

 

▲王福生院士在APASL 2024现场

 

WHO提出到2020年5岁以下儿童HBsAg流行率低于1%，到2030年低于0.1%的目标。最新数据显示^[1]，在全球179个国家中，2019年5岁以下儿童HBsAg流行率为0.9%，与2015年数据（1.4%）相比大幅减少。但据估计，2019年5岁以下儿童中HBV感染者仍超过630万例，并且分布不均，在一些发达国家出现上升趋势，全球儿童乙肝疾病负担依然较重。

 

随着乙型肝炎疫苗的普及、母婴阻断等措施，近20年来我国HBV感染发病率急剧下降。王福生院士指出，目前我国5岁以下HBsAg阳性的儿童大约有8万人，HBsAg流行率已降至0.1%以下，远低于全球水平（0.7%）。

 

慢性HBV感染多起始于围产期或婴幼儿时期感染，且慢性化率整体较高。现有数据表明^[2-4]，在围产期和婴幼儿时期发生的HBV感染，分别有90%和20%～50%将发展成慢性感染，而5岁以后感染HBV的慢性化比例约5%～10%。由此可见，对于儿童期HBV感染者，年龄越小，慢性化率越高。研究显示，婴幼儿自发的HBsAg清除率非常低，不足1%。虽然儿童时期慢性HBV感染很少出现活动性肝炎进展，但仍有3%～5%和0.01%～0.03%的患儿在成年前进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）；成年后每年发生肝硬化的风险为2%～3%，而发生肝细胞癌的风险则为9%～24%^[4-5]。

 

图1. 儿童HBV感染疾病负担

（引自讲者幻灯）

 

HBV感染儿童及早抗病毒治疗可实现临床治愈吗？

 

临床治愈是CHB抗病毒治疗的理想终点，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常。那么，HBV感染儿童及早抗病毒治疗是否可以实现临床治愈？对此，王福生院士首先分享了一项系统综述与荟萃分析研究。该研究系统分析了18篇报告18岁以下儿童抗病毒治疗应答情况的文献，结果发现，HBV感染儿童起始治疗年龄或可作为临床治愈的预测因素。数据显示，儿童HBV感染者接受抗病毒治疗后，1～7岁患儿的整体临床应答率高于8～18岁，应答指标包括HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率和HBsAg转阴率，且1～7岁临床治愈率显著高于8～18岁（图2）。纳入的多项研究结果表明，1～7岁患儿抗病毒应答率更高；针对不同临床分期（IC、IT）患儿，低龄期启动治疗均有利于临床治愈（图3）。

 

图2. 1～7岁儿童乙肝临床治愈率高于8～18岁

（引自讲者幻灯）

 

图3. 不同年龄和临床分期患儿临床应答情况（n代表发表论文数）

（引自讲者幻灯）

 

此外，来自湖南省儿童医院发表的一项研究表明，患儿接受抗病毒治疗，起始治疗年龄越低，临床应答率越高。数据显示，治疗后，1～3岁年龄组患儿出现HBsAg转阴时间较早；整体上看，各年龄组中的多数患儿均在治疗后40个月出现临床结局（图4）；我们国家感染性病临床医学研究中心团队在免疫清除期的慢乙肝患儿中，3岁以下患儿抗病毒治疗后累积HBeAg血清学转换率最高（图5）。同时也表明低龄是乙肝患儿实现功能性治愈的优势因素，年龄越小，抗病毒治愈率越高（图6），论文发表在近期Hepatology International杂志。

 

图4. 不同年龄组患儿抗病毒治疗应答情况

（引自讲者幻灯）

 

图5. 不同年龄组患儿的累积HBeAg血清学转换率

（引自讲者幻灯）

 

图6. 国家感染病临床研究中心研究结果

（引自讲者幻灯）

 

为何年龄越小，临床治愈越高？

 

关于幼龄HBV感染患儿抗病毒治疗实现临床治愈率高这一现象背后的机制迄今仍未阐明，对此，王福生院士团队总结了四点原因：①儿童HBV感染时间短，生命早期肝脏处于生长期，受到感染的肝细胞绝对数量少，体内HBV病毒库、HBsAg绝对量小；②由于感染时间短，病毒共价闭合环状 DNA（cccDNA）与染色体发生整合概率的可能性低于成人患者；在肝细胞生长分裂期，子代新生肝细胞会丢失cccDNA；③儿童免疫系统具有特殊性，婴幼儿期胸腺发育，6岁以前外周血淋巴细胞百分比较成人高，儿童免疫系统能够产生抗病毒的免疫应答；④抗病毒治疗可能有助于抑制体内病毒复制，新增殖的肝细胞不会被HBV感染，因而患儿更易实现临床治愈。

 

图7. 幼龄乙肝患儿治愈率高的可能机制

（引自讲者幻灯）

 

如何实现早发现、早治疗？

 

王福生院士强调，HBV感染儿童应及早接受抗病毒治疗，并平稳追求临床治愈。对于有乙肝家族史或与乙肝患者密切接触的婴儿，以及HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，应进行常规HBV感染筛查；前述情况下出生的婴儿，如在3月龄左右（接种第2剂疫苗1～2个月后）进行HBsAg和（或）HBeAg指标检测，如任何一项阳性，应进行HBV DNA检测，这样可以更早明确是否发生HBV感染及感染状态。对于免疫清除（IC）期儿童患者来说，获得临床治愈的希望更大，因此， IC期或者说处于肝炎活动期的CHB患儿应该及早进行抗病毒治疗，尤其是6岁以下、甚至1岁以内的婴幼儿期是抗病毒治疗的理想时期。

 

儿童乙肝治疗尚存在哪些问题？

 

长期以来，由于对儿童乙肝认识不足，大多数医生认为儿童CHB多处于非活动状态，很少导致严重后果（例如肝硬化和肝癌），通常不建议抗病毒治疗且治疗效果不佳，多数以观察为主。而且目前感染病和肝病科基本没有儿科感染门诊，缺乏儿童肝病专科医生，大部分儿童医院的肝病科医生是感染科或是消化科的医生兼任，对儿童乙肝治疗无经验。此外，临床缺乏针对儿童CHB抗病毒治疗的临床指南或共识，目前多数指南共识在儿童CHB 抗病毒适应证方面，仅建议对免疫清除（IC）期和有肝纤维化的患儿进行抗病毒治疗，因此需要扩大抗病毒药物的适应症，以使更多患儿获益。

 

此外，目前对于2岁以下的CHB患儿，缺乏高效抗病毒药物。同时由于缺乏优化的CHB儿童治疗方案。因此，目前儿童乙肝临床治疗方面存在的问题为“求治无门、诊治无据”：部分患儿家人不想治；基层一线医生不会治、不敢治。

 

为此，由王福生院士牵头并联合国内外领域大咖共同制定的我国首部《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》（简称《共识》）近期已正式发布。《共识》自2023年9月筹备启动至今，先后进行了5轮专家审修会，修改文稿20余次，最终形成包括儿童HBV感染的预防、抗病毒治疗的适应证、临床用药、疗程和不良反应的处理等方面共18条推荐意见，为临床医师诊治儿童乙肝并做出合理的治疗决策提供了更多的参考和依据。

 

王福生院士还指出，对高风险的婴幼儿，应进一步完善和优化HBV感染的早筛早诊、规范治疗的管理策略；亟待开展多中心队列研究，阐明儿童HBV感染自然史和临床分期特点；探索现有抗病毒药物用于2岁以下HBV感染婴幼儿治疗的安全性和疗效评估；开展儿童HBV感染者的抗病毒治疗应答过程中免疫学、病毒学变化特点及机制研究，助力新型抗病毒药物、治疗性疫苗、免疫疗法的研发，进一步提高儿童CHB临床治愈率；加强对儿科、感染肝病科医护人员的培训，进一步提高临床防治的能力及水平。

 

小结

 

儿童CHB抗病毒治疗的真实世界研究结果表明，年龄是儿童CHB抗病毒治疗高应答率的优势因素，启动治疗年龄越小，获得临床治愈概率越高。这一令人鼓舞的结果，有可能给成人CHB临床治愈带来希望。

 

参考文献：

 

[1] J Med Virol. 2023;95:e2924.

 

[2] Razavi H. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49(2):179-189

 

[3] WHO. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.

 

[4] Cui F, et al. Emerg Infect Dis, 2017, 23(5): 765-772.

 

[5] Liang X, et al. Vaccine. 2009.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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