编者按：2024年3月27～31日，第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）于日本京都隆重举行。本届大会共收录2300余篇摘要，投稿数量创APASL历届年会之最。为帮助肝病各领域的临床医生或科研人员，快速研读，并学以致用，切实落地实际临床或科研。《国际肝病》特此策划“大咖点评”系列栏目，邀请中国各领域专家精选并点评重磅研究。本期，我们邀请到天津医科大学总医院孙超教授点评肝硬化（预后影响因素）领域的4篇研究，涉及营养治疗、利福昔明长期应用疗效和安全性。

 

 

营养治疗

 

肝病的营养治疗作为肝病治疗的核心环节，其主要目标包括：一是确保患者获取充足的能量与必需的营养元素，以维持或改善其整体营养状况；二是预防或规避肝性脑病的加重风险；三是防止肝功能进一步衰退，并促进新组织的再生与修复。以下两项研究探讨了肝病患者的营养治疗相关内容。

 

01

慢性肝病患者锌缺乏现状

 

由于慢性肝病中的肌少症是一个不良预后因素，且目前尚无根本性的治疗方法，因此预防肌少症至关重要。锌缺乏在慢性肝病中较为常见，它会通过减少肌肉质量而加剧肌少症，同时还会因氨水平升高而加重病情。这项研究旨在通过前瞻性研究收集慢性肝病患者的临床参数，确定锌缺乏的现状并识别相关风险。

 

研究者分析了在慢性肝病广泛前瞻性研究中收集的临床数据，包括患者背景、锌的相关性以及风险因素。锌缺乏的判定依据日本临床营养学会的标准（低于60 μg/mL：缺乏，60～80 μg/mL：潜在缺乏）。

 

在排除40例数据缺失的病例后，共分析了1168例慢性肝病病例。中位年龄为68岁，男性678例。有40.7%的病例进行了锌测量。中位血清锌水平为74μg/mL，在酒精性肝病中显著降低（62 μg/mL）。血清锌与白蛋白呈正相关，与ALBI、FIB4、M2BPGi和NH3呈负相关。逻辑回归分析发现白蛋白水平＜4.0 mg/dL是锌＜60 μg/mL的危险因素。使用白蛋白3.8 mg/mL进行ROC分析，对锌缺乏的敏感性为82.3%，特异性为81.7%。

 

这项研究表明，在慢性肝病中，尽管血清白蛋白水平为3.8 mg/mL可能预示着早期锌缺乏，但仅有不到一半的病例进行了锌测量，这凸显了临床医生对此问题的认识有限。早期诊断和补充锌缺乏可能有助于预防肌少症的发生和进展。

 

专家点评

 

微量元素锌缺乏在慢性肝病中较为常见，既往囿于检测方法准确性的限制，不同研究报道的结果并不一致。2018年日本临床营养学会发布了新的诊断标准，规定血清锌<60 ?g/mL为锌缺乏，60～80 ?g/mL为潜在锌缺乏。本研究纳入了1168例慢性肝病患者，其中40.7%检测了血清锌，平均数值为74 ?g/mL，而在酒精性肝病患者中锌缺乏更为显著（62 ?g/mL）。进一步的数据分析显示低白蛋白水平是罹患锌缺乏的独立危险因素，而考虑到锌摄入不足可能通过减少肌肉含量和增加血氨水平加剧肌少症的进展，临床医师更应该重视对于微量元素的检测。有意思的是，近期发表在J Clin Biochem Nutr的另一篇文章提到长时间补充聚普瑞锌能够同时改善慢性肝病患者白蛋白、血红蛋白和凝血功能，给我们提出了一种可资借鉴的治疗思路。

 

原文链接：Understanding the Current Status of Zinc Deficiency in Patients with Chronic Liver Disease. O-0983.

 

02

营养改善肝硬化患者虚弱：一项随机对照试验

 

关于营养干预对肝硬化患者衰弱状态影响的数据有限。这项研究旨在评估营养治疗对肝硬化患者衰弱状态变化的影响。

 

在三级护理中心开展的一项随机对照试验，研究对象为肝硬化患者，随机分为营养治疗组（组A：每日30～35千卡/千克体重，每日1.0～1.5克蛋白质/千克体重）和无营养治疗组（组B：患者维持原有饮食），持续6个月。通过肝脏衰弱指数（LFI）和步态速度（GV）评估衰弱状态。主要终点是衰弱状态的改善或恶化。次要终点是其他营养参数和肝功能的改善。

 

截至目前，共有34例患者被随机分配至组A（n=18，年龄43.4±9.8岁，男性14人）和组B（n=16，年龄42.7±10.1岁，男性12人）。酒精是最常见的病因（64%）。两组在基线特征方面，包括年龄、体重指数（BMI）、血红蛋白、MELD评分、上臂围（MAC）、握力（HG）、GV和LFI等方面均相当。研究结束时，与组B相比，组A在GV（ΔGV 0.99±0.32 vs. -0.82±0.28，P=0.001）、LFI（ΔLFI -0.62 ± 0.24 vs. 0.3 ± 0.32，P =0.001）、HG强度（ΔHG 4.2±1.3 vs. -2.9±1.2，P=0.001）和MAC（ΔMAC 2.69±0.28 vs. -2.15±0.26，P =0.01）方面均有所改善。与组B相比，组A通过Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型评估的肝功能也显著改善，P＜0.001。

 

研究表明，营养治疗在改善肝硬化患者的衰弱状态、营养参数和肝功能方面有效。

 

专家点评

 

衰弱是近期肝病领域涌现出的一个研究热点，对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响，即使肝功能部分恢复到正常水平，衰弱状态也难以完全复常，与疾病进展、死亡和住院情况密切相关。本研究另辟蹊径，通过一项随机对照试验探讨了营养治疗对衰弱的影响，结果提示6个月的营养治疗（30～35 kcal/kg/天，1.0～1.5 g蛋白/kg/天），能够显著改善肝硬化患者的步速、衰弱评分、握力及体成分指标，此外反映肝脏功能的Child-Pugh和MELD评分也有明显改善。上述结果也再次印证了我们的呼吁，即充分重视营养对于患者预后的作用，纠正既往“营养支持”的概念为“营养治疗”。

 

原文链接：Improvement in Frailty with Nutrition in Patients with Cirrhosis-a Randomized Controlled Trial. O-1009.

 

利福昔明与肝性脑病

 

利福昔明（RFX）是一种治疗失代偿性肝硬化高血氨症的药物，是治疗肝性脑病（HE）的主要药物之一，在日本经过为期12周的临床试验后被批准使用。然而，关于利福昔明对日本失代偿性肝硬化患者长期治疗的有效性和安全性的数据仍然有限。以下这两项研究旨在考察利福昔明在长期治疗中的疗效和安全性，以反映真实世界临床实践情况。

 

03

利福昔明治疗日本肝性脑病患者的长期疗效

 

这项研究纳入2016年11月至2022年6月期间在研究者所在中心接受利福昔明治疗超过48周的患者。分析治疗前和治疗后（利福昔明给药后12周、24周和48周）的实验室数据，包括血清氨水平、Child-Pugh评分（CPS）、白蛋白-胆红素（ALBI）评分。调查利福昔明给药前后24周内显性HE的住院率。同时评估利福昔明治疗引起的不良反应。

 

研究共纳入27例失代偿性肝硬化患者。利福昔明给药后12周、24周和48周，氨水平均显著降低。给药后24周，CPS有所改善。此外，给药后12周，ALBI评分也有所改善。与治疗前相比，治疗后的住院率显著降低（44.4% vs. 11.1%，P=0.006）。使用利福昔明后未出现严重不良反应。给药48周后，肾功能未受损。

 

这项研究显示，利福昔明长期治疗对HE患者有效且安全，利福昔明可改善失代偿性肝硬化患者的肝功能。

 

专家点评

 

利福昔明是治疗肝性脑病的一线用药，但是其长期用药的有效性和安全性在日本人群中并不明确。本研究纳入27例失代偿期肝硬化患者，连续使用利福昔明48周，结果提示在治疗12、24和48周时，血氨水平有明显下降，24周时Child-Pugh评分显著改善，因为显性肝性脑病再入院的比例也明显降低（11.1% vs. 44.4%）。在长期用药过程中，未出现严重不良事件，也无肾功能损伤的病例报道，以上皆确证了利福昔明治疗肝性脑病的基石地位。有意思的是，近期发表在Liver Int的一篇文章阐明利福昔明除直接调节肠道菌群外，还能够影响氮代谢相关基因的表达来调节小肠中的氨基酸代谢，从多维度发挥氨解毒的作用。

 

原文链接：Long-term efficacy of rifaximin treatment in Japanese patients with hepatic encephalopathy. O-1007.

 

04

长期利福昔明治疗肝性脑病的疗效和安全性

 

在这项研究中，共有162例肝硬化患者在2017年5月至2023年4月期间开始使用利福昔明治疗。研究纳入了至少接受12周利福昔明治疗并有随访记录的97例患者。其中，80例患者从未使用过卡那霉素（KM）（新用药组），17例患者从卡那霉素转为利福昔明治疗（换药组）。本研究对这两组患者的血清氨（NH3）水平和不良反应进行了考察。

 

患者的背景资料（中位数，四分位距）如下：年龄74岁（63～79岁），男女比例为55/42，Child-Pugh评分8分（7～9分），29例患者患有肝细胞癌（HCC），37例患者存在主要门静脉分流，45例患者存在腹水，56例患者使用利尿剂，57例患者使用合成二糖类药物，84例患者使用口服支链氨基酸。治疗开始时HE的昏迷等级（Inuyama分类）为：I级/II级/III级/IV级/V级=8/15/12/2/0，利福昔明治疗时间为23个月（7～35个月）。血清氨水平（μg/dL）在治疗1个月后为77（62～134），3个月后为81（51～98），6个月后为88（72～99），12个月后为84（55～110），24个月后为85（57～122），48个月后为71（54～111），均显著低于治疗开始时的133（84～181）（所有P＜0.05）。

 

同样，新用药组患者的血清氨水平从治疗开始后的1个月到48个月均显著低于治疗前水平（所有P＜0.01）。换药组患者在换药前后的血清氨水平在48个月内并未发生显著变化。在亚组分析中，有HCC和无HCC患者的血清氨水平无显著差异，而存在腹水的患者组血清氨水平显著高于无腹水患者组（P=0.003）。在利福昔明治疗期间，共有15例患者（15.5%）出现了HE复发。在多因素逻辑回归分析中，利福昔明治疗开始时HE等级为III级或更高的患者被选为与HE复发相关的因素（P=0.038，OR 17.32，95%CI：1.332～183.7）。没有因不良反应而中断治疗的情况，血小板计数、凝血酶原时间、白蛋白、总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和估算肾小球滤过率在48个月内均未发生显著变化。

 

研究显示，利福昔明治疗开始后长达4年的时间内，疗效得以维持，且从卡那霉素转为利福昔明的患者血清氨水平未升高。结果表明，长期利福昔明治疗有效且安全，即使在肝功能较差的患者中，也没有因不良反应而中断治疗的情况。此外，利福昔明治疗开始时HE等级为III级或更高的患者复发的风险较高。

 

专家点评

 

本研究是一项真实世界研究，97例肝硬化患者接收至少12周的利福昔明治疗（中位用药23个月），通过长达48个月的随访发现，血氨水平即使随着时间推移也相较于治疗前有显著下降（治疗前：133 ?g/dL vs. 治疗1个月：77 ?g/dL vs. 治疗48个月：71 ?g/dL），此外治疗期间未出现需要停药的严重不良事件，也未发现肝功能失代偿对于利福昔明安全性的影响。这些结果也再次验证了利福昔明作为一种具备广谱杀菌能力、且不被吸收的利福平衍生物，通过调节肝硬化患者的肠道微生物群、促进粘膜屏障修复，有效治疗复发性肝性脑病。

 

原文链接：Efficacy and safety of long-term rifaximin treatment for hepatic encephalopathy. O-1020.

 

专家简介

 

孙超

 

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会会员。

 

主持完成国家自然科学基金一项。执笔以及参与3部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis学术委员会。在EASL年会、APASL年会、JSH总会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”以及APASL的“Investigator Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近70篇，他引1258次，h指数21，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。

 

研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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