编者按

 

急性肝衰竭（ALF）是由于肝脏受到药物、病毒、缺血再灌注损伤等因素打击而引起的严重肝损伤，可导致大量肝细胞凋亡、坏死，甚至对肝脏造成不可逆转的损害。病情进展迅速、短期死亡率高、预后差，内科治疗手段有限。尽管肝移植是治疗ALF的有效策略，但因其成本高、供肝短缺以及需要终生服用免疫抑制剂等原因限制了临床应用。因此，寻找新的治疗ALF的手段势在必行。2024年6月7日，在米兰召开的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，我国首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授团队的一项研究进行了壁报交流（大会摘要号：FRI-347）。该项研究揭示了肝源性干细胞（HYX1）用于治疗ALF的作用机制，为未来ALF的临床治疗提供了新的见解。

 

干细胞移植治疗肝病近年来受到广泛关注，它是具有自我更新和自我复制能力的非终末分化细胞，具有分化为不同类型组织和细胞的潜能，可以促进肝再生。目前在细胞治疗方面研究较多的是肝干细胞，陈煜教授团队曾利用相关技术成功构建了一株可持续增殖的人成体肝源性干细胞系HYX1，与其他肝干细胞相比，HYX1细胞来源于肝脏环境，免疫原性低、增殖分化潜能高，在基因组稳定性、免疫排斥方面有着明显优势，是细胞移植进行肝细胞替代治疗的理想细胞。然而移植后细胞存活率低、在体外难以扩增、易失去肝脏特性并有发生恶性转化的风险，因此干细胞的应用同样有限。

 

既往多项研究表明：干细胞来源的外泌体（Exos）可作为信号传导介质，调控靶细胞的生物学功能。陈煜教授团队在以往的研究中已经证明，肝干细胞HYX1的移植可以发挥肝脏保护作用，以抵抗ALF。在本届EASL年会上，他们报告的这项研究旨在进一步证明HYX1源性外泌体对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/D-氨基半乳糖（D-galactosamine，D-GalN）诱导的ALF动物模型具有肝脏保护作用，并剖析其潜在的分子机制。

 

研究人员使用HYX1-Exos或PBS对正常小鼠进行预处理，然后使用D-GalN/LPS诱导形成ALF，结果发现，与PBS预处理组小鼠相比，HYX1-Exos可减轻小鼠的ALF，表现为肝脏结构改善和病理评分降低。

 

随后，研究人员对HYX1-Exos进行了miRNA测序和KEGG富集分析，miRNA测序分析显示，来自HYX1-Exos的miRNA可在铁死亡信号通路中富集，铁死亡在ALF中发挥着关键的作用。

 

研究人员进一步筛选并鉴定了与铁死亡相关的特异性miRNA let-7c-5p，用let-7c-5p agomir或阴性对照注射到正常小鼠体内，然后再通过D-GalN/LPS诱导形成ALF，结果发现，let-7c-5p agomir可明显减轻肝损伤并显著抑制铁死亡。双荧光素酶实验表明let-7c-5p与SLC11A2之间具有靶向关系。与对照组细胞相比，SLC11A2过表达组细胞的细胞活力降低，但铁死亡水平增加。特别是，与对照组细胞相比，由HYX1-Exos或let-7c-5p agomir赋予的肝保护作用在SLC11A2过表达细胞中明显减弱。

 

综上所述，该项研究结果表明，HYX1-Exos携带的let-7c-5p可以通过抑制SLC11A2介导的铁死亡来减轻ALF。这一发现将为ALF的发病机制和治疗提供新的见解。

 

原文链接：Huixin Tang, Li Bai, Yu Chen. HYX1-derived Exosomal let-7c-5p Protects Against Acute Liver Failure by Inhibiting SLC11A2-mediated Ferroptosis. EASL 2024 Abstract FRI-347

 

 

会场花絮

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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