编者按

 

2024 年6 月 5-8 日，欧洲肝脏研究学会 ( EASL )年会在意大利米兰举行。本届大会汇聚了7,000多名专业人士，包括临床医生、研究人员、专职医疗专业人员、患者代表和行业专业人士，是该领域最大的活动之一。会上，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授以壁报形式展示了一项题为“ASC41, a selective THR-β agonist significantly reduces liver fat and ALT in biopsy-confirmed MASH patients after 12-week treatment: an interim analysis of a 52-week serial liver biopsy study”的最新研究进展，引起了与会者的广泛关注。本刊特邀请范建高教授和我们分享该项研究的主要成果及其临床意义。

 

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，既往也称NAFLD）是指除饮酒和其他明确的肝损害因素所致，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的慢性肝脏疾病。目前，全球成年人中有25%患有MAFLD^[1]。在我国，MAFLD患者估计有1.73亿-3.10亿^[2]。据统计，MAFLD已经远远超过病毒性肝炎及酒精性肝病，成为最常见的肝脏疾病。2024年3月，Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于联合饮食和运动，治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，以前也称NASH），这是美国FDA批准的首个治疗MASH的创新药物，THR靶点成为业界关注的热门。

 

ASC41是由我国本土制药企业专有制剂技术开发，具有肝脏靶向性和高度选择性的THR-β激动剂，目前临床试验进度在同靶点药物中处于领先位置。

 

我们正在开展ASC41 的一项II期临床试验，预计入组约180例经肝穿活检证实的MASH患者，以1:1:1的比例随机分配进入两个ASC41治疗队列（2 mg或4 mg，QD）和一个安慰剂对照队列，治疗52周并随访4周。本次大会上，我们汇报的是42例已经完成12周ASC41或安慰剂治疗的期中分析结果。

 

分析发现，经ASC41治疗12周后，受试者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅高达68.2%，93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低≥30%。同时，受试者的ALT、AST水平较基线相对降幅分别为32.6%和24.2%，其中ALT下降> 17 U/L的患者比例占73.3%（ALT下降≥17 U/L与MASH患者的组织学应答有关^[3]）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平较基线相对降幅分别为23.4%、20.0%和42.6%（详见表1）。

 

表1. 第12周肝脏脂肪含量、肝功能和血脂参数相比基线的变化

 

此外，ASC41片显示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片总体耐受性良好，各队列（包括安慰剂队列）的不良事件大部分为1级^[4]。

 

我们同时比对了Resmetrirom、VK-2809 II期临床试验的基线特征，发现ASC41受试者特征与他们基本相似。在本次期中分析中，ASC41表现出显著降低肝功能标志物ALT、AST，相比之下，Resmetrirom 和 VK-2809 在第12周时与安慰剂相比，ALT和AST没有表现出统计学上的显著差异。这些数据表明ASC41有别于与其他THR-β激动剂。

 

非常高兴我们在经肝穿活检证实的MASH患者中进行的II期临床试验中获得了积极期中结果，期盼整个研究的积极结果，早日为众多的中国MASH患者带来创新药物。

 

参考文献：

 

[1] Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et,al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes [J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.DOI: 10.1002/hep.28431

 

[2] Xiao J, Wang F, Wong NK, et,al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective [J]. Journal of hepatology, 2019, 71(1): 212-21.DOI: 10.1016/j.jhep.2019.03.004

 

[3] Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, et,al. Factors Associated With Histologic Response in Adult Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis [J]. Gastroenterology, 2019, 156(1): 88-95 e5.DOI: 10.1053/j.gastro.2018.09.021

 

[4]    Jiangao Fan, Junping Shi, Hong Wang, et,al. ASC41, a selective THRβ agonist significantly reduces liver fat and ALT in biopsy-confirmed MASH patients after 12-week treatment: an interim analysis of a 52-week serial liver biopsy study [J]. Journal of hepatology, 2024, vol. 80(S1):S605

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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