编者按

 

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭的高病死率复杂综合征，内科综合治疗的短期病死率高达50%~90%。由于高病死率和复杂的发病机制，针对ACLF的研究和治疗策略显得尤为重要。在2024欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，本刊特邀请上海交通大学附属仁济医院李海教授针对ACLF领域的三项重磅研究成果进行精彩点评。这些研究深入探讨了肝硬化急性失代偿（AD）和ACLF中免疫抑制与微生物组变异的角色和作用，为深入了解肝病进展的复杂机制提供了新的视角，并为开发新的ACLF治疗策略提供了潜在靶点。

 

OS-011

亚油酸衍生的白细胞毒素9,10-DiHOME在慢加急性肝衰竭患者中的免疫抑制作用

 

研究背景与目的

 

肝硬化急性失代偿（AD）以持续的系统性炎症为特征，这种炎症促进了器官衰竭的发展，即与短期高死亡率相关的慢加急性肝衰竭（ACLF）。在此背景下，与炎症相关的免疫抑制是导致继发感染和多器官功能障碍的关键因素。本研究探索了AD肝硬化患者（有无ACLF）中免疫调节脂质介质的特征，并研究了它们对白细胞功能的影响。

 

研究方法

 

使用液相色谱串联质谱分析，在84例无ACLF的AD肝硬化患者（分为稳定失代偿肝硬化、不稳定失代偿肝硬化和易发生ACLF的高危患者）以及9例有ACLF的AD肝硬化患者的血浆中，确定了101种脂质介质的特征。为进行比较，还纳入了31例健康捐献者。通过生物测定法评估了多形核白细胞功能的变化，包括脱粒、呼吸爆发能力和吞噬作用。使用高通量多重MILLIPLEX测定和Western blot分析，确定了单核白细胞中的细胞因子分泌、自噬反应和线粒体动力学。

 

研究结果

 

基线脂质介质特征的探索性分析显示，与健康对照相比，AD肝硬化患者血浆中亚油酸（LA）衍生的脂质介质水平较高。多重测试确定，LA衍生的9，10-二羟基-12-十八碳烯酸（9,10-DiHOME）是唯一具有区分AD患者是否发生ACLF的判别力的脂质介质。9,10-DiHOME的血浆水平随疾病严重程度的发展而升高，在AD患者出现活动性感染时显著升高，并在ACLF发生时达到峰值。此外，负责9,10-DiHOME生物合成的可溶性环氧合酶（sEH）在AD患者的单核白细胞中显著上调。在多形核白细胞生物测定中，9,10-DiHOME损害了脱粒、吞噬和呼吸爆发能力。在单核白细胞生物测定中，9,10-DiHOME显著抑制了细胞因子分泌，并改变了自噬反应和线粒体动力学。

 

研究结论

 

白细胞毒素9,10-DiHOME削弱了免疫细胞的反应，因此AD肝硬化患者中这种脂质介质循环水平的升高可能会增加细菌感染的易感性并诱发ACLF。该项研究结果提示，sEH可作为治疗AD的潜在候选药物。

 

专家点评

 

该研究通过脂质代谢物角度阐述了ACLF患者免疫细胞功能抑制的可能机制。研究者对19例肝硬化基础上的pre-ACLF及ACLF患者的101个脂质代谢物进行靶向代谢组分析后发现，与53例肝硬化非慢加急肝衰竭患者相比，Leukotoxin总体水平在慢加急肝衰竭患者明显升高，其中包括9,10-DiHOME。9,10-DiHOME具有抑制单个核细胞释放细胞因子、降低细胞吞噬功能以及影响线粒体正常功能运转的功能该。研究进一步发现9, 10-DiHOME的上游可溶性环氧解水解酶（合成9,10-DiHOME的限速酶）在ACLF患者中明显升高。因此，该研究认为可以通过干预环氧解水解酶可以降低9,10-DiHOME生成，降低与免疫细胞的抑制作用，从而提高ACLF患者抗感染能力和降低炎症因子分泌。

 

OS-071-YI

肝硬化失代偿期患者多个身体部位微生物组的变异及不同阶段的时间动态

 

研究背景与目的

 

研究背景与目的：细菌感染和（或）细菌易位是肝硬化急性失代偿（AD）以及慢加急性肝衰竭（ACLF）发展的主要诱因。本研究探讨了肝硬化患者在不同身体部位之间高低生物量微生物组的差异，以及它们与肝硬化发展为ACLF的相关性。

 

研究方法

 

研究纳入了来自PREDICT研究的93例失代偿期肝硬化患者，根据疾病过程分为四组：稳定失代偿肝硬化（SDC）、不稳定失代偿肝硬化（UDC）、前ACLF和入院时ACLF。使用针对低生物量和复杂微生物组优化的16S metabarcoding，分析了包括血涂片、唾液、上胃肠道（GI）黏膜活检、下GI黏膜活检和粪便在内的11个解剖部位的微生物组变异。使用PLS-DA、ANCOM II和SECOM等工作框架和工具分析了微生物组与临床参数和疾病结局的相关性。

 

研究结果

 

分析显示，微生物组群落的α和β多样性取决于样本部位。值得注意的是，非ACLF患者（SDC、UDC和前ACLF）的血涂片中微生物组负载随肝硬化严重程度而增加（P=0.023）。此外，从发展为ACLF的患者的不同部位获取的纵向样本中观察到微生物组的非相似性增加，这可能是由于细菌易位。在胃肠道各部位之间观察到不同菌属之间的显著相关性，表明细菌可能从一个部位迁移到另一个部位。在唾液和上GI中，乳杆菌的相对丰度与ACLF严重程度呈正相关。在上GI中，假单胞菌水平的增加与作为AD诱因的细菌感染显著相关。在下GI中，肠杆菌科的丰度与MELD-Na评分和CLIF-C AD评分相关。与ACLF前患者相比，ACLF患者十二指肠活检中肠杆菌科显著增加。即使在控制混杂因素（如药物）后，这种关联仍然显著。

 

研究结论

 

本研究揭示了不同身体部位独特微生物组特征的非相似性增加了向ACLF进展的风险。此外，不同的菌属与相关的临床事件相关。尤其是在小肠和血涂片中，微生物群和细菌易位似乎影响ACLF的发展。

 

专家点评

 

欧洲PREDICT研究通过16s肠菌测序对总计93例的稳定肝硬化、不稳定肝硬化、pre-ACLF及ACLF患者的外周血浆离心后单个核细胞沉积层、上、下消化道黏膜、大便及唾液进行多个时间点的微生物组进行持续分析，研究发现外周血浆离心后单个核细胞沉积层中的微生物组的含量在稳定-不稳定-pre-ACLF患者中持续显著增加。同时研究发现上述身体不同区域的微生物组非相似性（dissimilarity）在ACLF患者明显增加。在上消化道和唾液中，乳酸杆菌目的丰富度与ACLF分级相关。在合并细菌感染的肝硬化AD患者上消化道中绿脓杆菌水平明显升高。在下消化道中，肠杆菌丰度与肝硬化严重度（MELD评分或CLIF-AD评分）相关。ACLF患者十二指肠的肠杆菌数量较pre-ACLF患者明显增加，该趋势在使用了抗生素后仍然得到维持。

 

OS-072-YI

脂肪性肝病严重程度的识别：多组学分析

 

研究背景与目的

 

脂肪性肝病（SLD）从简单的脂肪变性到终末期肝病不等。尽管已经对SLD发展的特定方面进行了详细研究，但我们仍缺乏对该疾病驱动机制的全面了解。为了揭示潜在的驱动因素，我们在七个队列中进行了多组学分析，这些队列包括代谢和酒精相关的病因，探索了从健康到终末期肝病不同疾病严重程度的组学特征复杂性。

 

研究方法

 

整合来自丹麦和德国的7个临床队列，参与者被分为6个疾病严重程度组：A）无代谢或酒精相关风险因素的健康个体；B）F0-F1（至少有一个风险因素）；C）F2；D）F3-F4（包括MELD-Na<10）；E）MELD-Na 10-15和F）MELD-Na>15。我们利用线性回归，对粪便宏基因组学、靶向粪便代谢组学、靶向血浆炎症标志物、靶向和非靶向血浆代谢组学以及血浆脂质组学进行了多组学分析。我们对组学数据进行聚类，以揭示疾病谱中的动态模式，识别具有线性变化的特征以及那些在早期变化而在晚期趋于稳定的特征。

 

研究结果

 

我们纳入了854例SLD患者，按疾病严重程度分组为：A-F组（n分别为149、348、137、82、103、35例）。在测量的834种组学特征中，有485种与疾病严重程度的增加显著相关。在92种循环炎症标志物中，有74种与SLD严重程度相关，主要呈线性增加模式。最强的关联是肝细胞生长因子和白介素8。粪便宏基因组学（438种微生物物种）揭示了272种显著关联。大多数特征（n=195）随SLD严重程度的增加而趋于减少，而47个特征则显著增加。最强的关联是瘤胃球菌属的增加。靶向和非靶向代谢组学显示出类似的趋势，主要是显著增加的特征。血浆脂质组学（243种脂质）确定了117种与SLD严重程度显著相关的特征，其中大多数呈下降趋势。在我们的数据集中，我们无法识别出遗传因素对SLD严重程度的强烈影响。

 

研究结论

 

我们对SLD的广泛多组学分析确定了485种与疾病严重程度显著相关的关键组学特征，为理解SLD发展的复杂机制提供了见解。这些结果强调了炎症标志物、粪便宏基因组学和血浆代谢组学的独特动态变化，为制定靶向策略奠定了基础，并增强了我们从无病状态到终末期肝病路径的理解。

 

专家点评

 

研究者组合分析7个临床研究队列合计854例患者从健康肝脏至肝硬化失代偿期进展的6个阶段的omics数据。6个阶段分别为A）健康者没有代谢或酒精性危险因素；B）肝穿F0-1，至少有一个代谢或饮酒危险因素；C）F2；D）F3-4且MELD-Na＜10；E）肝硬化，MELD-Na在10-15；F）肝硬化，MELD-Na＞15。

 

随着健康肝脏向代谢或酒精性肝硬化发展进展，834个omics中的485个与疾病严重度显著相关。外周血92个炎症指标中74个与脂肪肝病的严重度成线性关系。其中最强相关性为肝细胞生长因子（HGF）和白介素-8（IL-8）。粪便metagenomics显示438个微生物物种中有272个与肝病严重度相关。随着脂肪肝病严重度的增加，微生物丰度明显下降。195个微生物丰度降低，另有47个丰度增加。其中最明显的是Ruminococcus gnavus比例增加。血浆脂质代谢组学研究显示243个脂质代谢物中117个代谢物的水平与脂肪肝病的严重度密切相关，大多数呈现含量的下降。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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