翻译：张新渝 审校：姜葵 孙超

引言

慢性肝病是致残和导致死亡率增加的重要原因。主要的慢性肝病包括酒精相关和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）以及乙型和丙型肝炎。这些疾病的肝损害表现为血清中肝酶ALT和AST活性增加，以及提示胆汁淤积进展的血清生物标志物γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平升高。此外，在MASLD中，糖类和脂质代谢紊乱发挥重要作用，表现为高血糖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、总体重增加、内脏和体脂肪量增加。在酒精性肝病和MASLD中，由于肝脏中脂肪含量的增加，肝脏的大小和质量也会增加（肝脏脂肪变性）。慢性肝病的肝组织中会出现炎症、氧化应激和纤维化，容易促进肝病发展至最后的肝硬化阶段。肝硬化的特点是肝功能下降（表现为低白蛋白血症、高胆红素血症、低凝状态和肝性脑病）和门脉高压（表现为腹水、脾功能亢进、食管静脉曲张和肝性脑病恶化加重）。

现在已经确定的是，无论是疾病亦或健康状态，肠道以及肠道菌群的状态对肝功能都有很大的影响。肠道菌群会形成大量的生物活性物质，包括脂多糖（LPS，内毒素）、短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸、色氨酸代谢物、氨和硫化氢等。它们通过作用于特定的受体直接干扰代谢途径来调节代谢以及免疫、神经和内分泌系统，从而对机体产生多方面的影响。肝脏是第一个接触到富含这些肠道代谢物的血液的器官，这也是生物活性物质发挥其作用的主要特点之一，这个概念被称为肠-肝轴。例如，肝硬化时肠道菌群中有害变形杆菌的丰度增加，梭状芽孢杆菌类有益菌群的丰度降低，肠道屏障减弱，容易导致细菌易位和内毒素血症，从而刺激全身炎症和引发高动力性循环。高动力性循环会加重门静脉高压症的病程。这些相对隐匿的肠-肝轴的变化可以在慢性肝病的肝硬化前期被发现。

近年来，肠-肝轴已成为了许多药物的靶点，包括益生菌（即用于治疗的活菌）。最近的综述显示，益生菌可能对多种肝脏疾病产生治疗作用，并且不同的益生菌有不同疗效。在此基础上，不仅要整体考虑这些益生菌药物的效果，还要单独考虑每一种益生菌各自的作用。其中，布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii, SB）作为一种益生酵母菌，已被证明在治疗艰难梭状芽孢杆菌（Clostridioides difficile）和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染中是有效的，这一点也引起了研究人员的广泛兴趣。最近发表的研究证明了这些益生菌在肝硬化治疗中也发挥着积极作用。因此，本综述目的是系统归纳分析已发表的有关使用SB治疗各种肝脏疾病的研究结果。

研究方法

本系统综述的评价方案已在PROSPERO注册（CRD42022378050），按照PRISMA指南进行。

2022年8月1日使用PubMed和Scopus进行检索。PubMed检索表达式为“Saccharomyces boulardii”，Scopus检索表达式为“TITLE-ABS-KEY （Saccharomyces and boulardii） AND（LIMIT-TO （DOCTYPE，“ar”）OR LIMIT-TO （DOCTYPE，“le”））”。使用 PubMed共检索到923篇文献，使用Scopus检索到1395篇文献。在排除692篇重复后，纳入分析了1623篇不同的研究文章。初步分析完成后，于 2024年6月15日更新检索PubMed，添加了从2022年至2024年的172篇文章，总数达到1795篇。

进一步排除其中的非原创文章（综述、社论、临床病例）、不包含SB对肝脏疾病影响数据的文章以及非对照研究。将SB与其他益生菌一起使用，但没有将SB作为唯一益生菌的研究也被排除在外。包括鸟类和其他非哺乳动物的研究也被排除在外，因为这些动物的病生理特征可能与人类截然不同。

研究结果

在排除了所有不相关的研究文章后，本系统综述纳入了16项研究：10项动物实验研究和6项人类随机对照试验（RCTs）（图1，表1-3）。单例动物实验涉及贾第虫病、肠炎沙门菌感染、梗阻性黄疸和D-半乳糖胺诱导肝损伤。2项涉及肝硬化，4项涉及MASLD。在6项RCTs中，2项RCTs分析了SB治疗肝硬化的情况, 4项RCTs分析了SB治疗新生儿高胆红素血症的情况（表3）。

图1. PRISMA流程图

表1. 纳入系统综述的动物实验研究

AB-抗生素；C-对照（未对疾病实施干预措施）；DILI- D-半乳糖胺所致肝损伤；MASLD-代谢功能障碍相关脂肪性肝病；N -正常（无疾病）；ObstrJ-梗阻性黄疸；OP-其他益生菌；Sal-沙门菌感染；SB-布拉酵母菌 *-使用另一种SB菌株

表2. 分析纳入的动物实验研究

表3. 纳入系统综述的随机对照试验

C-对照（未对疾病实施干预措施）；NHB-新生儿高胆红素血症；PI-安慰剂；SB-布拉酵母菌；SIBO-小肠细菌过度生长

有11项纳入研究（68.8%）使用了临床应用最广泛的菌株：CNCM I-745。有1项研究使用了不同的菌株。其余4项研究未描述使用的菌株（表1和表3）。

我们已经系统分析纳入研究中发表的关于SB对血清ALT、AST、GGT、ALP、胆红素、白蛋白、葡萄糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯、全身炎症的生物标志物、氧化应激的生物标志物以及对各种肝脏疾病中细菌易位影响的数据 （表2和表3）。同时描述了纳入研究中发表的关于SB对机体氧化应激严重程度、细胞损伤、炎症浸润、促炎、抗炎和促纤维化细胞因子形成、纤维化以及对各种肝脏疾病中肝组织脂肪浸润影响的数据。进一步分析了SB对各种肝脏疾病患者的肠道状态、肠道菌群、肠道通透性和小肠细菌过度生长影响的数据（表2和3）。

01

布拉酵母菌对肝功能不全者ALT/AST 水平的影响

在D-半乳糖胺引起小鼠急性肝损伤模型和四氯化碳诱导的大鼠肝硬化模型中，SB可降低实验动物血清中升高的ALT和AST水平。然而，SB对失代偿期肝硬化患者的ALT和AST水平无显著影响。

在链脲霉素诱导的MASLD小鼠模型中，SB降低了实验动物升高的血清ALT水平，而不影响AST水平（AST在该模型中未升高）。在高脂饮食诱导的MASLD大鼠模型中，SB降低了实验动物升高的血清AST水平，但对其已经升高的ALT水平无显著影响。在蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的MASLD小鼠模型中，SB降低了实验动物升高的ALT水平（本研究未检测实验动物AST水平）。

SB对梗阻性黄疸大鼠的血清ALT和AST水平无显著影响。

02

布拉酵母菌对肝功能不全者GGT/ALP的影响

SB对梗阻性黄疸大鼠外周血ALP水平无显著影响。在一项RCT中，SB降低了失代偿期肝硬化患者的ALP和GGT水平。

03

布拉酵母菌对肝功能不全者胆红素水平的影响

SB对梗阻性黄疸大鼠和失代偿期肝硬化患者的血胆红素水平无显著影响。

在3项新生儿高胆红素血症RCTs中，使用了光照疗法，并同时口服SB，可以更快、更显著地缓解新生儿高胆红素血症。另一项RCT未证实SB对该疾病的治疗有任何作用。

04

布拉酵母菌对肝功能不全者血清白蛋白水平的影响

在一项RCT中，SB提高了肝硬化患者的血清白蛋白水平，但没有发现对大鼠肝硬化模型血清白蛋白水平有影响。

05

布拉酵母菌对肝脏脂质和糖类代谢指标的影响

在伴有MASLD的2型糖尿病db/db小鼠模型中，SB对实验动物的空腹血糖和胰岛素血症无影响。但是它降低了链脲霉素诱导的实验糖尿病小鼠和MASLD小鼠中肝脏的高血糖和蛋白质糖基化。

在MASLD小鼠模型中，SB对实验动物血清甘油三酯的水平没有显著影响，在1项纳入失代偿期肝硬化患者的RCT中，SB对血清葡萄糖、胆固醇和甘油三酯水平没有显著影响。

06

布拉酵母菌对肝硬化临床表现及血流动力学的影响

在1项纳入失代偿期肝硬化患者的RCT中，SB降低了一系列症状（腹水、肝性脑病、高动力性循环、低白蛋白血症、血小板减少症、低钠血症）的严重程度，同时降低了患者Child-Pugh评分。然而，在这项RCT中，SB对食管静脉曲张的严重程度没有显著影响。此外，存在严重细菌易位的人群从SB治疗中获益最显著，表现为降低的Child-Pugh评分。

07

布拉酵母菌对肝功能不全者全身炎症的影响

在MASLD小鼠模型中，SB降低了实验动物血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-4的浓度。

在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠模型中，SB降低了实验动物血清中TNF-α和IL-6水平；在1项RCT中，SB降低了失代偿期肝硬化患者的CRP水平。

08

布拉酵母菌对肝脏疾病氧化应激的影响

通过沙鼠贾第鞭毛虫感染及甲硝唑给药实验可以发现：SB可防止实验动物肝组织氧化应激的发展。SB还能提高贾第鞭毛虫感染实验鼠和健康沙鼠的肝脏超氧化物歧化酶的活性，但对肝脏过氧化氢酶活性无显著影响。

在链脲霉素诱导的MASLD小鼠模型中，SB可防止小鼠肝脏超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性的降低。

在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠中，SB还可以防止大鼠血液中氧化应激生物标志物丙二醛水平的升高。

09

布拉酵母菌对肝脏炎症和损伤的影响

SB可减轻链脲霉素诱导的MASLD小鼠的静脉充血和肝脏水肿变性，并可降低遗传性MASLD小鼠肝脏巨噬细胞浸润生物标志物（CD11c和F4/80 mRNA）的水平以及单核细胞趋化蛋白1 （MCP-1）、和IL-1β mRNA的表达。此外，在MASLD小鼠模型中，根据NAS量表评分来看，SB降低了小鼠的肝炎程度，并减少了其肝脏中TNF-α、IL-1β、IFN-γ和IL-10以及炎症细胞趋化因子CCL-2和巨噬细胞（Kupffer细胞）生物标志物F4/80的产生。后一种情况下，肝脏脂肪变性和组织炎症的严重程度有所降低，但肝细胞气球样变的程度未改变。

在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠模型中，SB降低了大鼠肝脏TNF-α和IL-6基因的表达。此外，在D -半乳糖胺引起的小鼠急性肝损伤模型中，SB还能减轻小鼠的炎症、出血和肝脏坏死的严重程度，并能减轻肠炎沙门菌感染引起的小鼠肝组织中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞的浸润。

10

布拉酵母菌对肝脏脂肪变性的影响

SB降低了实验MASLD动物的体重和肝脏重量，总脂肪、皮下脂肪、内脏脂肪和肝脏脂肪的质量，以及肝脏脂肪变性的组织学评分。

11

布拉酵母菌对肝纤维化的影响

在肝硬化大鼠和MASLD小鼠模型中，SB降低了实验动物肝脏中已经升高的TGF-β（关键的促纤维化因子）、α-SMA （结缔组织激活肝星状细胞的生物标志物）和胶原蛋白的基因表达，同时改善了肝纤维化的严重程度。

12

布拉酵母菌对肝病患者肠道菌群的影响

SB恢复了MASLD小鼠模型中减少的肠道菌群α多样性。

尽管结果存在些许差异，但本综述中的大多数研究都发现了SB降低了肠道菌群中有害的埃希菌（变形菌门）的水平（表4）。这种细菌产生一种活性内毒素，透过完整的肠壁侵入到人体中（细菌易位），进而引起肠道、肝脏和全身的炎症。此外，大多数研究表明，通过使用SB，肠道菌群中拟杆菌门的丰度增加。这些细菌对宿主有多种影响，比如广泛参与SCFAs的形成，而SCFAs被证明能够增强肠道屏障作用。

表4. 摄入布拉酵母菌（SB）致肝脏疾病中肠道菌群组成的变化

13

布拉酵母菌对肝功能不全者小肠细菌过度生长的影响

在失代偿期肝硬化患者的RCT中，SB缓解了小肠细菌过度生长，这与肝功能改善以及预测患者中期寿命有关。

14

布拉酵母菌对肝功能不全者肠道结构及通透性的影响

在MASLD动物模型中，SB可增加盲肠重量，减轻肠绒毛紊乱和萎缩程度，并可减少小肠和大肠壁内TNF-α和IL-1β的表达。

在MASLD小鼠模型中，SB可以抑制肠道屏障通透性的增加和小肠近端紧密连接蛋白ZO-1的减少。SB对实验MASLD大鼠肠黏膜闭锁蛋白水平的降低无显著影响。SB还可以防止实验肝硬化大鼠肠道通透性的增加。

SB有助于降低MASLD大鼠中升高的血液I-FABP（肠上皮损伤的生物标志物）的水平。

15

布拉酵母菌对肝功能不全者细菌易位的影响

SB降低了梗阻性黄疸大鼠肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结和血液中细菌易位的严重程度且其保护作用不亚于抗生素。SB还能减少小鼠肠道沙门菌向肝脏的易位。

最后，SB可以降低肝硬化、MASLD模型和失代偿期肝硬化模型中的内毒素血症。

讨 论

这项系统综述结果表明，SB能够部分恢复慢性肝病中被破坏的肠-肝轴。这种作用在MASLD和肝硬化的实验研究中尤为显著。在肝硬化中，SB对肠-肝轴的积极作用已在实验模型和RCTs中得到广泛证实。然而，SB在酒精性肝病和许多其他慢性肝病中对肠-肝轴的影响尚未被阐明，这无疑是未来研究存在的挑战。此外，SB对MASLD小鼠肠-肝轴的调节作用也需要在人类RCT中进行验证。

根据本文获得的数据，SB对慢性肝病的治疗作用机制可简述如下：由于其拮抗和共生的特性，SB可以消除过度生长的肠道细菌，调节肠道菌群的组成，降低有害变形菌的含量水平，同时提高有益菌的含量，从而增强肠道屏障。这样还可以减少细菌易位进入肠壁、肝脏和体循环的数量，从而降低了全身、肠道和肝脏炎症的严重程度。肠道炎症的程度，反过来也影响了肠道屏障。此外，减轻肝脏炎症还能降低相应的氧化应激、损害和纤维化的严重程度。在失代偿期肝硬化中，减少全身炎症可降低高动力性循环的严重程度，从而缓解门脉高压，并且降低腹水、肝性脑病、低白蛋白血症和脾功能亢进的严重程度，达到改善患者预后的目的（图2）。

图2. 布拉酵母菌修复肠-肝轴的可能机制

近年来有关肠-肝轴在各种肝脏疾病进展中发挥重要作用的研究数据在不断积累。因此，开发靶向肠-肝轴的药物是现代肝病学的一项重要任务。这些药物包括抗生素、益生元、益生菌、后生元以及它们的合成制剂。抗生素会不同程度的选择性杀死肠道细菌，使耐药菌株得以生长。在肝脏疾病中广泛和长期使用抗生素并不可取，因为在大多数情况下，抗生素会导致细菌耐药性增加，菌群的组成更加紊乱，肠道生态也会在抗生素介导下逐渐失调。益生元是一种不被人体吸收，但能够被肠道细菌当作能量来源的营养物质。它们大多是非特异性的，不仅可以被有益菌利用，也可以被有害菌利用。后生元是指死亡的细菌及其成分，对身体有许多影响，但其在肝脏疾病中的作用尚未明确。目前来看，益生菌在这些药物中最有前途，因其显示出较高的安全性，比如可以长期使用、患者服药的依从性良好。这些药物作为活菌，口服后对人体有许多益处。益生菌已经在治疗肝性脑病方面显示出疗效，但我们对益生菌是否能改善肝硬化其他并发症仍知之甚少。益生菌在酒精性肝病和MASLD的动物实验模型中显示出了积极的治疗作用，并且部分效果已经通过RCTs得到证实。需要强调的是，不同益生菌具备不同的疗效，某种益生菌所发挥的治疗效果不应机械地延伸到其他益生菌上。有鉴于此，总结不同益生菌作用的系统综述无疑具有重要意义。而且，使用同一种类益生菌的不同菌株也可能产生不同的效果。在我们所归纳的研究中，大多数文章使用的SB菌株是CNCM I-745菌株（68.8%）。因此，本文的结论具有一定局限性。

结 论

SB有望成为慢性肝病的补充治疗方法，其针对肝硬化的有效性已经通过动物实验和RCTs得到证实。然而，其治疗MASLD的疗效仅在动物实验中部分确证，因此需要更多的RCTs来阐明SB对MASLD和其他慢性肝病的确切疗效。

原文链接：Maslennikov R, Benuni N, Levshina A, et al. Effect of Saccharomyces boulardii on Liver Diseases: A Systematic Review. Microorganisms. 2024 Aug 15;12(8):1678.

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员，天津市睡眠研究会青年委员会常委。

主持完成国家自然科学基金一项。执笔以及参与3部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊JCTH编委，高起点新刊Portal Hypertension & Cirrhosis编委、高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。在EASL年会、APASL年会、JSH总会、KASL年会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”、APASL的“Investigator Award”以及KASL的“Travel Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近80篇，他引1468次，h指数22，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。

研究方向为细胞死亡/线粒体紊乱在肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量营养素对肝硬化/代谢相关脂肪性肝病的影响及干预措施。

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