编者按：
侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应等病理改变及病理生理过程，是重症肝病患者的严重并发症之一。重症肝病合并IFI预后差、病死率高，临床表现不典型，而抗真菌药物又多在肝脏代谢，毒副作用大，临床诊治困难。在第十届“丝路肝病”学术会议上，河南省人民医院感染科尚佳教授分享了肝病重症患者出现侵袭性真菌感染的临床案例，本刊特整理如下，以飨读者。
病例资料
患者为女性，61岁，5年前因“黄疸”就诊于当地医院，被诊断为肝硬化，后为明确病因来我院行肝穿刺活检，确诊为自身免疫性肝炎。给予药物强的松、硫唑嘌呤、熊去氧胆酸、地榆升白片等治疗，激素减量维持，2023年8月自行停药。糖尿病史9月余，间断应用胰岛素治疗，血糖不平稳，现未用降糖药。2月前无明显诱因出现腹胀，伴纳差乏力，皮肤巩膜黄染，就诊于当地诊所按“肠胃炎”给予治疗，期间口服中药（不详），效果差。后腹胀加重并出现发热，食欲欠佳伴双下肢水肿，当地诊所测支原体抗体阳性后给予药物（不详），体温恢复正常，后体温反复，最高38.7℃伴咳嗽咳痰。自发病以来，体重较之前增加30斤。
首次入院诊治
2024年1月1日入院检查，经查患者神志清醒，精神差，发育正常，肝病面容，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，腹膨隆，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛反跳痛，移动性浊音阳性，肠鸣音正常（3次/分），双下肢水肿。
血常规：白细胞0.93×109/L，中性粒细胞数0.44×109/L，红细胞 3.7×1012/L，血红蛋白119 g/L，血小板41×109/L。
凝血功能：PT 14.4 s，PTA 71%，D-二聚体4.3 μg/mL。
血生化：谷丙转氨酶 38.7 U/L，谷草转氨酶43.3 U/L，总蛋白47.47 g/L，白蛋白10.53 g/L，总胆红素31.04 μmol/L，直接胆红素15.24 μmol/L，碱性磷酸酶160 U/L，谷氨酰转肽酶166.4 U/L，肌酐165 μmol/L，葡萄糖2.00 mmol/L。
抗核抗体（IF）1:1000核颗粒型，LC1阳性，抗线粒体抗体2型阳性，Ro52 阳性，抗U1-nRNP抗体（WB）阳性，ANCA 阴性。
免疫球蛋白G 23.78 g/L，CRP 86.93 mg/L，降钙素原定量7.04 ng/mL。
血培养阴性，甲型流感病毒核酸检测阳性；病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、HEV）均阴性，铜蓝蛋白阴性，甲状腺功能正常。
CT显示双肺炎症，局部实变，纵隔及双侧腋下多发肿大淋巴结。
入院后初步诊断为自身免疫性肝病重叠综合征（停药复发），肝炎后肝硬化失代偿，肺部感染，甲型流感，2型糖尿病伴低血糖，可能腹水并多器官功能损伤。
初步采取以下治疗措施，保肝降酶：异甘草酸镁、还原谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、UDCA；利尿：补充白蛋白、呋赛米、螺内酯、托伐普坦；抗感染：比阿培南300 mg（肾功能不全减量）、帕拉米韦0.3 g；治疗原发病自身免疫性肝病：1月4日开始给予甲泼尼龙40 mg 3天，30 mg 3天，25 mg 3天，1月14日降低至20 mg直至24日。同时使用促血小板生成素、粒细胞集落刺激因子，补充葡萄糖并进行血糖监测。1月4日进行腹腔穿刺引流，白细胞计数 246×106/L，多核细胞计数 120×106/L。抗感染及激素治疗后，2024年1月5日血糖回升，增加胰岛素的应用。抗感染、白蛋白使用及放腹水后肾功能逐渐恢复。1月5日开始使用特利加压素，1月13日肌酐水平降低至90.9 μmol/L。
2024年1月10日复查，血清G试验＜10.00，血清GM试验0.282；降钙素原定量1.09 ng/mL，C反应蛋白49.39 mg/L；白细胞1.09×109/L，中性粒细胞计数0.44×109/L，红细胞 2.51×1012/L，血红蛋白78.0 g/L，血小板48×109/L；谷丙转氨酶14.6 U/L，谷草转氨酶12.3 U/L，白蛋白21.49 g/L，总胆红素33.12 μmol/L，碱性磷酸酶128.4 U/L，谷氨酰转肽酶125.5 U/L，肌酐114.7 μmol/L；PT活动度46.5%。
将痰液涂片镜检发现真菌孢子，痰tNGS检查检出多种病原体，患者拒绝进一步气管镜检查。结合《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》[1]，确诊为肝病合并真菌感染。1月12日开始使用伏立康唑，150 mg/次/12小时，并监测其血药浓度。1月3日至11日期间反复升高的体温于1月13日恢复正常。1月17日复查CT，与1月9日相比已经有明显改善（图1）。
图1. 1月9日及17日肺部CT影像图对比
（图源讲者幻灯）
1月24日出院后，使用甲泼尼龙及替麦考酚酯、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸治疗肝病，口服伏立康唑继续抗感染，胰岛素控制血糖。2月5日返院复查血常规：白细胞 2.12×109/L，中性粒细胞计数1.47×109/L，红细胞 2.13×1012/L，血红蛋白74.0 g/L，血小板101×109/L；血生化：谷丙转氨酶17.8 U/L，谷草转氨酶17.8 U/L，白蛋白26.03 g/L，总胆红素17.94 μmol/L，碱性磷酸酶55.9 U/L，谷氨酰转肽酶40.7 U/L，肌酐68.3 μmol/L；血清G试验＜10.00 pg/mL，血清GM试验0.344，降钙素原定量0.72 ng/mL，C反应蛋白55.05 mg/L，免疫球蛋白G 16.33 g/L，免疫球蛋白M 0.71 g/L。CT显示吸收好转，复查结果表明病情稳定，继续维持治疗。
二次入院诊治
2024年2月19日病情急剧变化，再次入院。主要表现为5天前再次出现发热，最高体温38.5℃，伴咳嗽加重、胸闷、气喘、乏力。入院氧饱和度83%，心率128次/分，血压78/42 mmHg，体温38.7℃，考虑感染性休克，入住 ICU。
检查血常规：1.62×109/L，中性粒细胞数1.06×109/L，红细胞2.53×1012/L，血红蛋白87 g/L，血小板122×109/L。
凝血功能：PT 14.2s，PTA 77.7%。
血生化：谷丙转氨酶219.8 U/L，谷草转氨酶121.5 U/L，总蛋白 55.21 g/L，白蛋白23.7 g/L，总胆红素12.1 μmol/L，直接胆红素9.09 μmol/L，碱性磷酸酶263.9 U/L，谷氨酰转肽酶125.1 U/L，肌酐196.6 μmol/L。
NT脑钠肽前体测定1120 pg/mL。
甲流、乙流、呼吸道合胞病毒核酸阴性，新冠核酸阴性，支原体阴性；伏立康唑血药浓度监测＞16 μg/mL，血液浓度不稳定；CRP 134.62 mg/L，降钙素原定量2.12 ng/mL，血清G试验＜10.00 pg/mL，血清GM试验0.383。
CT检查发现病情恶化（图2）。经临床、影像学和微生物学综合评估，临床症状及体征加重或恶化，提示疾病进展。
图2. 2月19日肺部CT检查影像图
（源自讲者幻灯）
文献综述表明[2,3]，泊沙康唑几乎不经过CYP450酶系统进行氧化代谢，与伏立康唑相比，其用药后直接胆红素水平更低，肝毒性发生率低于伏立康唑。欧洲临床微生物和感染疾病学会/ERS联合发布的《慢性肺曲霉病的诊断和管理指南》[4]推荐泊沙康唑作为治疗CPA的口服抗真菌药物之一。美国感染病学会《曲霉病诊断和管理实践指南》[5]推荐泊沙康唑为CPA治疗的备选(挽救性治疗)药物之一。澳大利亚《2021共识指南：侵袭性曲霉病的诊断和管理》[6]推荐血液病/肿瘤患者侵袭性曲霉菌病一线治疗为泊沙康唑（强烈推荐，一级证据）。
所以对抗感染诊疗方案进行调整，入院后应用甲胺培南并停用伏立康唑后，2月21日肾功能基本恢复，2月23日开始口服泊沙康唑300 mg/天。2月28日复查CT（图3），吸收情况良好，继续维持持续治疗，使用甲泼尼龙及替麦考酚酯，泊沙康唑300 mg口服+亚胺培南，胰岛素控制血糖，补充白蛋白并使用利尿剂。3月4日出院检查，肝肾功能各项指标在逐渐恢复，继续口服泊沙康唑。
图3. 2月28日肺部CT 影像图
（源自讲者幻灯）
2024年5月2日复查，肝肾功能持续恢复中，白细胞、肌酐、血小板及降钙素原定量持续平稳（图4）。
图4. 白细胞、肌酐、血小板及降钙素原定量变化水平
（源自讲者幻灯）
经验体会
自身免疫性肝炎的确切病因尚不清楚，可能与个体的遗传易感性和环境因素共同导致对肝抗原耐受的丧失有关，其停药后的复发风险极大，可能造成免疫细胞的过度损伤及过多的免疫细胞和组织液在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。
糖皮质激素作为目前最常应用的免疫抑制剂和抗炎药物，可抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理，并减少炎症细胞因子的产生，从而迅速抑制过强的免疫和炎症反应，阻止肝衰竭的进展。对于自身免疫性肝炎复发的情况，要及时应用糖皮质激素改善炎症因子风暴。
免疫功能低下的重症患者是罹患真菌感染风险最高的人群之一，且多数预后不良。免疫低下人群感染诊治需注重早期诊断、明确病原体、针对性用药，同时加强支持治疗与免疫调节，实施严格的感染控制措施，并个体化调整治疗方案。
重症肝病合并侵袭性真菌感染的发病率逐渐增加，但是临床表现缺乏特异性，导致诊治不及时，短期死亡率高。因此，免疫低下/缺陷人群出现发热、肺炎时，要着重反复评估真菌感染的风险，综合施策，以改善预后，减少并发症。
肝硬化/重症肝病患者继发的真菌感染药物选择要及时准确，推荐优选对肝脏毒性小的抗真菌药物。伏立康唑可能引起肝功能检查异常（常见）、黄疸、胆汁淤积性黄疸和肝炎（常见），严重时可致肝衰竭（少见），应用期间要规律检测血药浓度，避免药物过量引起的不良反应。
在血液系统恶性肿瘤患者中，相对于其他三唑类，泊沙康唑的肝毒性最为轻微，肝脏安全性良好。泊沙康唑可能有助于降低应用糖皮质激素治疗的肝衰竭患者并发侵袭性肺曲霉病的可能性，提高肝衰竭患者生存率，且不良反应少见。伊曲康唑或伏立康唑治疗失败后，泊沙康唑可作为一种有效且安全的抗真菌补救治疗，之前抗真菌治疗过程中药物相关肝损伤也可得以缓解并逐渐恢复。
参考文献：=
[1] 中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 311-317.
[2] 李文星, 王蓓蓓, 许霞青等. 泊沙康唑预防血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的疗效和安全性分析[J]. 中国合理用药探索, 2022, 19(06): 18-22.
[3] 泊沙康唑临床应用专家组. 泊沙康唑临床应用专家共识(2022版)[J]. 中华临床感染病杂志. 2022, 15(5): 321-332.
[4] Denning DW.Cadranel J, Beig elman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management[Jl. Eur Respir J, 2016, 47(1):45-68.
[5] Patterson Tf, Thompson GR 3rd, Denning Dw, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of asperg iosis:2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(4): e1-e60.
[6] Doualas AP, et al. Intern Med J, 2021 Noy:51 Suppl 7:143-176.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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