编者按：
随着药物种类的不断增多，特殊类型药物性肝损伤逐渐成为临床上的棘手问题。在近日举办的第十届“丝路肝病”学术会议上，深圳市第三人民医院陈军教授作题为《特殊表型药物性肝损伤的诊治》的精彩报告。《国际肝病》记者在现场对陈军教授进行了专访，陈军教授通过深入解读，揭示了这类肝损伤的复杂性、诊断难点及治疗挑战，介绍了最常引发此类损伤的药物类别，还强调了询问病史、影像学及病理学检查在诊断中的重要性。
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《国际肝病》：您在报告中为我们介绍了特殊类型的
陈军教授：药物性肝损伤不仅限于传统的肝细胞型、胆管型或混合型，还包括一系列特殊表现，如DRESS综合征、胆管消失综合征及硬化性胆管炎等，这些损伤甚至可能伤及肝窦等内皮组织。其中，肝窦阻塞综合征便属于这类特殊表现。与常见的肝损伤症状如转氨酶（ALT、AST）、碱性磷酸酶（AKP）或谷氨酰转肽酶（GGT）升高及黄疸相比，这些特殊肝损伤具有其独特性，常需结合影像学与病理学检查才能做出准确诊断，这与一般肝损伤存在显著差异。
近年来，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，我们发现了更多类型的肝损伤，尤其是免疫性肝损伤。尽管指南中常推荐使用激素治疗，但许多患者对激素治疗无反应。这类损伤不再局限于免疫性肝损伤的特征，而是更多地表现为胆管和胆系的损伤，尤其是淤胆现象，黄疸常常持续不退。临床医生有时会将这种持续黄疸归因于肿瘤本身导致的胆管阻塞，尤其是在肝癌等肿瘤患者中。然而，实际原因往往是药物引起的胆管或胆小管损伤，需通过肝穿刺活检确诊。
值得注意的是，除免疫检查点抑制剂外，他汀类药物、含吡咯利西汀生物碱的草药乃至感冒药等常用药物，均可能诱发特殊类型肝损伤（表1）。我们曾遇患者因服用感冒药而出现胆管消失综合征，黄疸持续不退且程度严重，持续时间可长达一年或更久。
这类病例对临床医生来说极具挑战性。因此，详细询问病史至关重要。如果患者有用药史或食用了可能含有有害成分的食物，如含有米酵菌酸的淀粉类食物或毒蘑菇，而未能充分考虑这些因素，就可能忽视药物或食物导致的肝损伤风险。
表1. 常见引起肝毒性的草药和膳食补充剂
（源自陈军教授所作报告）
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《国际肝病》：这些特殊类型的肝损伤与常规药物性肝损伤相比，在临床表现、诊断方法和治疗方案上有哪些显著的不同？
陈军教授：在诊断过程中，我们需综合多方面信息。如我之前所述，在关注生化指标之外，还必须关注患者影像学和病理学的改变。同时，详细询问病史也至关重要，特别是患者近期的用药史和食物摄入情况，这些信息对诊断非常重要。
例如，我们曾遇到过几例米酵菌酸中毒的患者。通过仔细询问病史，我们了解到患者食用了存放多日的肠粉、木耳等。这些腐败变质的食物中可能含有高剂量的米酵菌酸。忽略这些病史可能导致诊断失误，而我们通过详细的病史询问和毒物检测，成功诊断了这些病例。
在诊断过程中，影像学检查也为我们提供了很多帮助。如土三七导致的肝窦阻塞综合征就可通过影像学诊断。此外，病理学检查更是不可或缺的诊断手段。如肝紫癜症的诊断就完全依赖于病理学检查（图1），因为从影像学和临床表现来看，很难确定其是肝癌还是单纯的肝脏淤血样改变。同样，对于肝窦阻塞综合征以及许多由药物导致的免疫性肝损伤，病理学检查也能提供关键的诊断依据。
图1. 肝紫癜症病理表现
（源自陈军教授所作报告）
在治疗方面，这类特殊肝损伤与普通肝损伤存在显著差异。普通治疗手段如降酶、护肝等，可能效果有限。例如，免疫检查点抑制剂引起的肝损伤可能需要激素治疗，而肝窦阻塞综合征则可能需要肝素类药物甚至经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）干预。
总之，处理这类特殊肝损伤需要更多的经验和耐心。我们首先要明确诊断，然后才能找到相应的处理措施。与普通肝损伤相比，这类疾病的诊断和治疗都更为复杂和棘手。
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《国际肝病》：对于临床医生来说，识别和处理这些特殊类型肝损伤时，有哪些关键要素需要特别注意？
陈军教授：首先，询问病史至关重要。在药物性肝损伤、毒物导致的肝损伤或不明原因肝损伤的情况下，必须详细追问患者的病史，包括药物使用史、食物摄入史等。这是诊断的第一步，也是为后续治疗提供关键线索的基础。
对于中毒性肝损伤，如米酵菌酸或蘑菇中毒，生化检查中的ALT和AST水平往往显著升高。与常规药物性肝损伤相比，这些患者的转氨酶水平可能急剧上升至一两千甚至五六千，远超常规范围。因此，当看到转氨酶急剧上升时，应高度警惕中毒原因的可能性。
在排除其他炎症因素后，我们更应考虑中毒导致的炎症损伤。此时，紧密结合影像学和病理学的改变进行诊断尤为重要。影像学检查能直观展现肝脏形态结构变化，而病理学检查则深入揭示细胞与组织层面的病变。
04
《国际肝病》：在临床实践中，您遇到的最具挑战性的特殊类型药物性肝损伤是个什么案例？
陈军教授：这类案例其实很多。例如，我在报告中提到的那位喉癌患者在使用了靶免治疗后出现肝功能显著异常，尤其是直接胆红素、ALP及GGT，尽管尝试了多种免疫抑制剂，包括甲泼尼龙、麦考酚钠、环磷酰胺等，但患者的肝功能并未得到明显改善，黄疸仍在持续恶化，没有任何缓解迹象（图2、表2）。
图2.一例靶免联合治疗相关肝损伤病例的总胆红素水平变化趋势
（源自陈军教授所作报告）
表2. 一例靶免联合治疗相关肝损伤病例的生化指标变化情况
（源自陈军教授所作报告）
在面对如此大剂量的激素和免疫抑制剂冲击下，患者黄疸水平仍持续上升，临床医生必须深入考虑靶向免疫药物可能导致的具体损伤类型。因此，我们为这位患者进行了肝活检，结果证实是靶向免疫药物导致的胆小管损伤。对于这类患者，激素或免疫抑制剂的治疗效果往往有限，普通的内科治疗可能难以奏效，我们需要采取引流治疗，如经皮肝胆管穿刺置管引流术（PTCD）等，以缓解黄疸。
类似地，特殊毒物中毒如米酵菌酸中毒也极为棘手。此类患者病情迅速恶化，转氨酶急剧升高，乳酸脱氢酶和铁蛋白也显著上升。经验表明，转氨酶急剧上升常提示中毒。我们曾遇到一个严重米酵菌酸感染患者，即使进行肝移植也未能缓解，最终因全身多系统损伤，特别是凝血功能改变导致颅内出血而死亡。这些案例为我们积累了宝贵经验，也提醒我们面对复杂病例时需更加谨慎和细致。
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《国际肝病》：如何平衡患者治疗需求与避免肝损伤风险，特别是在面对需要长期使用潜在肝毒性药物的患者或者针对高风险人群，有哪些药物选择和监控措施？
陈军教授：这是临床上非常常见的问题。一些患者必须使用有潜在肝毒性的药物，如抗结核药物。抗结核药物在肝损伤风险中占据领先地位，目前还没有更好的替代药物，因此仍需依赖这些对肝脏有一定损伤的药物对患者进行治疗。
针对这类患者，首要任务是密切监测肝功能。一旦发现异常，就需及时调整药物，甚至停用一些有明显肝毒性的药物，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等，转而选择二线或对肝脏损伤较小的药物，以降低风险。
然而，我们在临床上遇到过结核病患者尽管已出现肝损伤并停药，但因治疗需要再次使用，结果导致肝衰竭。这种情况被称为“再刺激”或“再应激反应”，会显著增加肝损伤程度和发生概率。因此，一旦患者出现肝损伤，应尽量避免再次使用这类药物。
一旦出现上述情况，最佳策略是停用或换用对肝脏损伤较小的药物，尽管可能影响原发病治疗效果，但总体来说，这是为了避免更大的风险而采取的必要措施。
药物性肝损伤表现复杂，可能涉及多系统，因此需与病理、超声、CT、核磁共振等影像学密切结合，以更准确地诊断和治疗。对于特殊类型的药物性肝损伤，还需与药学、风湿免疫、消化科、介入科等多个学科密切合作，共同制定治疗措施和诊断方案。这种多学科合作在药物性肝损伤的诊断和治疗中至关重要。
例如，针对抗结核药物性肝损伤等特定情况，我们会与结核科医生共同制定患者的下一步治疗方案，确保患者得到有效治疗的同时，尽可能减少肝损伤风险。
陈军 教授
深圳市第三人民医院
深圳市第三人民医院肝病医学中心学科带头人、疑难重症肝病科主任，博士生导师。深圳市地方级领军人才、深圳市1类临床实用型人才，2020年度“中国医师奖”获得者，广东省科技进步特等奖获得者。以第一或通讯作者发表SCI论文50余篇，包括Journal of Hepatology,Journal of Infection,Clinical Gastroenterology and Hepatology，Diabetes Care等高影响因子刊物，总影响因子>100，被引用5000余次。现任深圳市医学会肝病学会主任委员、广东省医师协会肝病专科医师分会副主任委员、广东省肝病学会肝衰竭及人工肝专委会主任委员、广东省医学教育学会肝病学会主任委员、中国研究型医院学会肝病学会常委兼肝纤维化学组副组长、中华医学会肝脏病学会药物性肝损伤学组秘书。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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