编者按
门静脉肝窦血管病（porto-sinusoidal vascular disorder，PSVD）是近年提出的新的疾病命名，是特发性非硬化性门静脉高压（INCPH）的重要补充，纳入了病理符合但不合并门静脉高压（PH）症状、合并门静脉血栓及合并病毒性肝炎等患者。2024年10月17日至19日，第十届“丝路肝病”学术会议在古城西安成功召开，来自全国19个省市自治区及直辖市的500余名肝病和感染性疾病领域的专家学者们齐聚一堂，共同探讨学术前沿，交流最新研究成果。解放军总医院第五医学中心赵景民教授在会上对PSVD进行了综合论述，本刊特整理如下，以飨读者。
PSVD的定义及诊断
INCPH是一种肝内窦前性PH疾病，近年来在临床上逐渐多见，其显著特点为PH临床症状（脾大、食管胃底静脉曲张等）显著但无肝硬化。但在临床实践中，其诊断标准存在一定局限性，部分具有相似病理或临床表现的患者被排除在INCPH诊断之外[1]。针对这一争议问题，欧洲肝脏血管病研究组于2017年召开会议并于2019年提出PSVD这一概念（图1）。
图1. PSVD 的定义
（源自讲者幻灯）
2021年Baveno Ⅶ国际PH专家会议[2]上再次明确了关于PSVD的定义、诊断和治疗的共识意见。共识指出，PSVD是一种广泛的临床病理现象，包括非肝硬化门静脉纤维化、特发性门静脉高压症或非肝硬化肝内门静脉高压症，以及各种重叠的组织学表现，包括结节性再生性增生、闭塞性门静脉病变、肝门静脉硬化症、不完全性间隔肝硬化（B1）。无PH并不能排除PSVD。常见肝病（例如病毒性肝炎、酗酒、代谢综合征等）不能排除PSVD，两者可以共存。存在PVT亦不能排除PSVD，两者可以共存（B1）。以下情况应考虑PSVD：①PH征象，却有非典型肝硬化表现（例如，HVPG＜10 mmHg、LSM＜10 kPa、肝脏表面光滑且Ⅳ段无萎缩）；②存在与PSVD相关的状况，且肝功能检查异常或存在PH；或③无法解释的肝功能异常，即使没有PH征象（B1）。
在PSVD的诊断过程中，即使缺乏PH的临床、实验室或影像学特征，仍可观察到PSVD（B1）。PSVD的诊断需要长度足够（＞20 mm）且较完整的肝活检标本或足够病理学专家解释的肝活检标本（C1）。PSVD的诊断需要排除肝硬化和PH的其他原因（B1），并满足以下3个标准之一（C2）：①至少有一个PH特征性表现；②至少有一种PSVD特异性组织学病变；或③同时满足至少一项PH特点（非PH特有）以及至少一项组织学特点（非PSVD特有）（图1）。
PSVD临床研究
PSVD发病人群中年轻群体居多，经常引起严重的PH并发症，并可能降低预期寿命。迄今为止，关于其临床表现、自然病史和预后因素的资料很少。近期，一项大型研究[3]对27个中心前瞻性登记的PSVD合并PH症状患者进行回顾性分析，以进一步了解PSVD的自然史和预后因素（图2）。
图2. PSVD合并PH症状自然史和预后因素研究
（源自讲者幻灯）
研究共纳入587例患者，中位年龄47岁，女性占38%。401名患者有相关疾病，其中157名病情分级为严重。中位随访时间为68个月。在诊断时，64%的患者无症状，6%的患者有PH相关并发症：112例患者出现PH相关出血，117例患者出现腹水，11例患者出现肝性脑病。在未出现出血的患者中，5年首次出血发生率为15%，5年再出血率为18%。5年累积新发或恶化腹水发生率为18%，发展为PVT的发生率为16%。50例（8.5%）患者接受了肝移植，109例（19%）死亡，其中55例与肝脏无关。1年和5年无移植生存率分别为97%和83%。与无移植生存独立相关的变量是年龄、腹水、诊断时血清胆红素、白蛋白和肌酐水平以及严重的相关疾病。
研究表明，PSVD患者总体预后良好，5年和10年的无LT生存率分别为83%和72%。不良预后与潜在相关基础疾病的严重程度、腹水、年龄和胆红素、白蛋白和肌酐水平相关。PSVD的预后在很大程度上取决于相关基础疾病的严重程度和肝肾功能参数。
PSVD组织病理学特征
在正常肝脏中，门静脉平均包含1个门静脉分支（PV）、1个或2个小叶间胆管（BD）和1个或2个肝动脉分支。门静脉分支通常比肝动脉分支和小叶间胆管大3倍甚至4倍（图3A）。
图3. PSVD的组织学特征[4]
三种组织学病变被认为是诊断PSVD的特异性病变[5]。第一种是闭塞性门静脉病变（图3B-E）。门脉看起来小、圆且纤维化，由于静脉管腔显微镜下不可见而难以识别（图3B）。因此，通常通过角蛋白的免疫组化显示小叶间胆管和/或某些胆管反应来识别门静脉（图3C），而谷氨酰胺合成酶的检测将有助于定位小叶中心区（图3D）。另一种识别门静脉狭窄的方法是静脉分支的直径比动脉分支和小叶间胆管的直径小，不过难以观察（图3E）。
第二个特异性病变是无纤维化的肝实质弥漫性微小结节（NRH）（图3F-H），网织蛋白染色可以更好地识别NRH（图3G）。增生肝细胞的小结节与萎缩区交替出现，萎缩区在免疫组化上常表达角蛋白7（缺血导致胆管化生的一个标志）（图3H）。
第三个组织学病变是不完全室间隔纤维化/肝硬化，即薄间隔穿过肝实质，形成一些结节状结构，无肝硬化（图3I）。这实际上是一个复杂的实体，不仅在肝活检中难以识别，而且很可能代表肝硬化消退的特征之一。在无特异性组织学病变和PH特异性征象的情况下，PSVD的诊断既需要有PH的非特异性征象，也需要有PSVD的非特异性组织学征象（图3J-M）。比如突出的门静脉分支（图3J），PT血管充血和门静脉周围血管异常（图3K-L），窦性充血伴轻度窦周纤维化（图3M）。
这些组织学病变，包括特异性和非特异性，通常难以识别。当对原因不明的轻度肝酶异常患者进行肝活检时，即使未发现PH及潜在的病因因素，也应记录这些临床前状态，以便后期通过纵向研究来评估具体情况。
MASH合并PSVD
2023年开始，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），新名称强调了疾病和代谢的紧密关系[5]。相应的，非酒精性脂肪肝炎（NASH）更名代谢相关脂肪肝炎（MASH），MASH的定义主要集中在肝脏的病理改变，即肝脏脂肪变性伴炎症和细胞损伤。MASH作为MASLD的一种严重表现，是心血管疾病和肝硬化的重要风险因素。
图4. MASH纤维化的组织学特征
（源自讲者幻灯）
典型的MASH纤维化模式最初位于3区，常见于肝细胞周围纤维化及窦周纤维化，常称为“Chicken-wire Fibrosis”。 随着疾病的进展，3区窦周间隙的纤维化变得更致密，使用Masson三色或其他胶原蛋白染色后更加清晰（图4A）。随着疾病的进展，3区窦周间隙的纤维化变得更加密集（图4B）。在儿童MASH中，门静脉和门静脉周围纤维化和门静脉C1可能在不伴有静脉周围窦周纤维化的情况下发生。
2023年4月18日，全球首款治疗伴有肝纤维化的MASH的新药Resmetirom获美国FDA批准上市。Resmetirom是一款肝脏甲状腺素受体 β（THR-β）选择性激动剂，可以降低肝脏脂肪含量，改善肝组织学使MASH消退和纤维化改善。
MASH患者也可合并PSVD。图5为临床中MASH合并PSVD的组织病理图，图5A患者女性，54岁，无饮酒，高血压2~3年，头晕，血小板低，脾大，门脉高；图5B患者男性，12岁，BMI 25，B超提示中度脂肪肝，门脉内径9 mm，脾大。
图5. MASH合并PSVD的组织病理图
（源自讲者幻灯）
小 结
PSVD与肝硬化是两种不同的肝脏疾病，它们在病因、病理特征、临床表现和治疗方面有明显的区别。PSVD的病因尚不完全明确，可能与感染、药物损伤、遗传及免疫相关。与肝硬化的肝脏变硬缩小，肝功能受损不同，PSVD肝脏病理组织学检查无明显肝硬化，肝功能正常或接近正常。PSVD患者肝储备功能一般保存良好，静脉曲张发生率和进展速度比肝硬化更快，出血更频繁，预后优于肝硬化患者。因此，在诊断和治疗过程中需要仔细区分这两种疾病，以确保患者得到正确的治疗。
PSVD概念的提出填补了非硬化性门脉高压与硬化性门脉高压之间的肝血管病变的空白。PSVD的早期诊断、合理治疗和干预能够改善患者预后。目前肝活检病理诊断是PSVD诊断的“金标准”，但PSVD的诊断与鉴别诊断需要临床、影像、实验室与病理相结合。
参考文献：
[1] Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. Vol 4, 5: 399-411.
[2]J Hepatol. 2022 Apr;76(4):959-974.
[3] J Hepatol. 2024 Aug 22: S0168-8278（24）02481-4.
[4] J Hepatol. October 2022. Vol. 77: 1124-1135.
[5] J Hepatol. December 2023. Vol. 79: 1542–1556.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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