编者按

在2024年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授团队的两项关于慢性乙型肝炎（CHB）治疗研究成果备受瞩目。其中一项研究探讨了基于病毒抗原水平和宿主免疫状态的核苷（酸）类似物（NA）经治的CHB患者序贯干扰素精准治疗策略，发现停用NA时的HBV抗原水平与序贯干扰素治疗疗效密切相关，高HBV抗原水平患者易发生病毒学突破。另一项研究则评估了TLR-7激动剂TQ-A3334联合PD-L1抗体TQ-B2450在病毒学抑制的CHB经治患者中的疗效，结果显示TQ-A3334、TQ-B2450和NA三药联合治疗显著促进了HBsAg下降，且早期ALT升高和HBsAg下降可预测持续疗效。这两项研究为CHB的临床治疗提供了新的思路与策略，有望为更多患者带来临床治愈的希望。

 

黄达医生（左）、吴婷教授（中）、吴迪教授（右）在AASLD 2024现场

 

研究一 基于病毒抗原水平和宿主免疫状态的NA经治CHB患者序贯干扰素精准治疗策略研究
 

 

研究背景与目的

 

血清乙肝表面抗原（HBsAg）清除伴或不伴表面抗体（HBsAb）出现被认为是CHB功能性治愈的标志，可最大限度地降低乙肝相关肝硬化、肝癌等远期不良预后的发生风险。基于现有单一药物的临床研究数据，无论NA还是干扰素类制剂（IFN），其在CHB抗病毒治疗中的疗效均有限，功能性治愈率极低。越来越多的研究表明对于NA经治后病毒抑制的CHB患者，序贯IFN治疗可显著提高功能性治愈率。然而，部分患者停用NA换用IFN后可能会发生病毒学突破（VBT）而导致疗效不佳。

 

研究方法

 

本研究共纳入80例NA经治后病毒抑制（HBsAg<3000 IU/mL，HBV DNA<1000 copies/mL）的CHB患者，NA联合IFN治疗48周后序贯IFN单药治疗至96周。分别对HBV DNA、HBsAg、HBcrAg、HBeAg、cccDNA等病毒学标志物，以及HBV特异性CD8⁺T细胞、滤泡辅助T细胞 (Tfh) 和B细胞等免疫学指标进行动态评估。

 

研究结果

 

停用NA后共12例（15%）患者发生病毒学突破。与未发生病毒学突破的患者相比，病毒学突破患者治疗终点的HBsAg阴转率显著降低（0 vs. 35.3%，P=0.014）。基线特征分析发现，与未发生病毒学突破的患者相比，病毒学突破患者具有明显更高的HBcrAg水平(5.407±1.073 vs. 4.587±1.129 log10U/mL，P=0.022)。

 

进一步单因素分析结果显示基线HBcrAg水平与停用NA后的病毒学突破相关。多因素分析结果表明，停用NA时的HBcrAg和HBsAg水平为病毒学突破的独立危险因素。停用NA时HBV抗原载量高的患者停用NA后病毒学突破率明显升高，尤其是HBcrAg≥5 log10 U/mL且HBsAg≥100 IU/mL的患者病毒学突破率最高，达57.1%，这部分患者在治疗96周后均未能实现HBsAg阴转，而HBcrAg＜5 log10 U/mL或HBsAg＜100 IU/mL的患者治疗后HBsAg血清清除率高达36.4%。特别地，对于50例停用NA时血清HBsAg仍呈阳性，但HBcrAg＜5 log10 U/mL或HBsAg＜100 IU/mL患者，在停用NA后的48周IFN单药治疗过程中，HBsAg血清清除率仍高达20%。

 

对于HBcrAg<5 log10 U/mL或HBsAg<100 IU/mL的患者，NA停药前HBV特异性CD8⁺T细胞、Tfh或B细胞比例有所恢复，与之相比，HBcrAg≥5 log10 U/mL或HBsAg≥100 IU/mL的患者的抗HBV免疫应答在NA停药前无明显改善，并且在NA停药后显著减弱。

 

研究结论

 

停用NA时的HBV抗原水平与序贯IFN治疗疗效密切相关。基于HBV抗原水平，可实现精准停用NA，转换至IFN单药治疗，避免发生病毒学突破的同时，固定疗程内显著提高HBsAg阴转率。高HBV抗原水平相关的HBV特异性CD8+T细胞、Tfh和B细胞恢复不足可能为关键的免疫学机制。

 

研究二 TLR-7激动剂TQ-A3334联合PD-L1抗体TQ-B2450治疗在病毒学抑制的CHB经治患者中促进HBsAg的下降：Oceancure05研究
 

 

研究背景

 

TQ-A3334是一种选择性TLR-7激动剂，可活化抗HBV天然免疫。TQ-B2450是一种PD-L1抗体，可恢复T细胞功能。本研究旨在评估NA与TQ-A3334联合/不联合TQ-B2450治疗CHB患者的安全性和有效性。

 

研究方法

 

本研究纳入24名HBV抑制（250 IU/mL≤HBsAg≤5000 IU/mL，HBV DNA<20 IU/mL）的NA经治患者，随机分至NA单药治疗组（n=6），NA联合TQ-A3334（1.2 mg或1.5 mg，每周1次）双药治疗组（n=9）以及NA联合TQ-A3334、TQ-B2450（400 mg，3周1次）三药治疗组（n=9）。治疗24周，随访24周。主要研究终点为HBsAg下降幅度。

 

研究结果

 

双药组及三药组治疗相关的不良事件（TEAEs）均为1/2级，所有TEAEs均在随访终点前缓解，无严重不良事件或死亡。

 

在治疗终点，三药组HBsAg平均下降0.45±0.55 log10 IU/mL，优于双药组（0.03±0.16 log10 IU/mL）和单药组（0.04±0.08 log10 IU/mL）。三药组、双药组及单药组HBV RNA下降幅度分别为1.15±1.18 log10 copies/mL、0.29±0.32 log10 copies/mL和-0.15±0.25 log10 copies/mL, HBeAg下降幅度分别为1.81±1.08 log10 NcU/mL、0.02±0.1 6log10 NcU/mL和 0.05±0.07 log10 NcU/mL。在三药组，高剂量TQA3334用药者治疗终点HBsAg下降更为显著（0.66±1.15 vs. 0.37±0.30 log10 IU/mL）。在三药治疗组，治疗第6周ALT上升幅度及第12周HBsAg下降水平与治疗终点和随访终点HBsAg下降幅度均正相关。双药治疗12周时，受试者外周血浆细胞样树突状细胞表面PD-L1表达较基线显著升高（19.64% vs. 14.41%，P=0.04）。体外试验同样发现，TQ-A3334孵育后的浆细胞样样树突状细胞表面PD-L1表达增加。

 

研究结论

 

NA和TLR-7激动剂联合治疗的基础上加用PD-L1抗体促进了病毒学抑制的CHB经治患者HBsAg下降。其机制可能是PD-L1抗体阻断了TLR-7激动剂诱导产生的PD-L1。三药治疗时，早期ALT升高和HBsAg下降可预测HBsAg的持续下降。

 

通讯作者简介

 

宁琴 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

感染科主任

国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”、科技部”973“首席科学家和重点研发项目牵头人。人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室主任、国家重大公共卫生事件医学中心副主任、国际肝病学会亚太执行委员、亚太肝病学会单专题会议主席（2022年武汉）、中华医学会感染病学会副主任委员、湖北省肝病学会主任委员。聚焦重大经典和新发突发传染病、肝脏疾病的发生机制、诊治新技术新方案开展了系列工作，牵头完成疾病诊疗共识 7部次，为提升重症病原感染、终末期肝病合并感染的救治成活率和慢乙肝临床治愈率做出了开拓性的积极贡献。主编大型著作《乙型肝炎重症化基础与临床》（中文英文）并全球发行。连续多年成为爱思唯尔高被引学者，H index 46或以上。培养传染病学/免疫学研究生百余位，其中部分已成为优秀学科带头。

 

吴迪

华中科技大学同济医学院附属同济医院

华中科技大学同济医学院附属同济医院副教授，副主任医师。作为Sub-PI协调开展多项全国多中心前瞻性慢乙肝临床研究队列，主持和参与国家自然科学基金、“十三五”科技部重大专项、“十四五”国家重点研发计划等多项课题，以第一作者或通讯作者（含共同）在BMJ、J Hepatol、J Clin Invest等国际权威杂志上发表SCI论文十余篇。作为主要执笔人参与制定了国际首个慢乙肝临床治愈专家共识。

 

吴婷

华中科技大学同济医学院附属同济医院

医学博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科副主任医师，湖北省医学生物免疫学会感染分会委员。长期从事各种肝病及感染性疾病的临床工作和基础研究。在Hepatology international、Hepatology research、Lipid research、Biofactors等期刊发表多篇SCI论文。参与编写《Acute Exacerbation of Chronic Hepatitis B》、《非酒精性脂肪性肝病》。主持并参与湖北省自然科学基金、国家自然科学基金联合基金项目等项目。

 

黄达

华中科技大学同济医学院附属同济医院

感染科医师，医学博士

2022年度武汉英才“优秀青年人才”

主持国家自然科学基金青年科学基金1项；作为学术骨干参与“十四五”国家重点研发计划1项

主要从事慢乙肝临床治愈新方案及其免疫学机制研究，发表SCI论文多篇，单篇最高影响因子30.083，发现慢性HBV感染过程中免疫细胞进入耗竭状态的驱动因子，提出方案下慢乙肝患者免疫耗竭逆转、免疫功能重建的机制，并积极探索靶向干预策略，相关研究成果被纳入中国慢乙肝防治指南（2022）

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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