编者按

慢性乙型肝炎（CHB）是中国常见的肝脏慢性炎症性疾病，常导致肝实质持续损伤，继而发生肝纤维化，最终可导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等不良结局。在2024年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授、陈巍教授团队的一项研究通过深入分析CHB肝纤维化患者的肝内转录组和分子特征，发现肝内高丰度增殖性T细胞亚群（T pro细胞）是肝纤维化逆转的关键因素之一。这一发现为CHB肝纤维化逆转提供了新的潜在干预靶点。

 

陈巍教授、陈姝延博士在AASLD 2024现场

 

 

研究背景与目的

 

CHB肝纤维化是HBV感染导致肝组织损伤和修复失衡后细胞外基质过度沉积的病理表现，严重时可发展为肝硬化，甚至出现肝硬化失代偿、肝癌等肝病相关终点事件。越来越多证据表明有效的抗病毒治疗可以逆转CHB纤维化，但仍有部分患者的纤维化难以实现逆转，甚至发生进展。临床研究显示，长期抗病毒治疗后，肝纤维化逆转患者发生肝脏终点事件的风险显著低于不逆转患者。因此，本研究旨在探讨CHB纤维化逆转的转录及细胞特征，为抗病毒治疗中的目标人群优化、肝纤维化预后分层及个性化管理提供新思路。

 

研究方法与结果

 

本研究纳入42名接受抗病毒治疗的CHB纤维化患者，分析68例肝穿刺组织的转录组。比较抗病毒治疗前、78周及260周的动态转录组数据，发现肝纤维化逆转患者的肝内转录组及分子功能重编程更早且更快。逆转患者在初治时表现出免疫、增殖及促纤维化信号活化和代谢信号抑制的特征。

 

通过正交偏最小二乘判别分析和功能富集分析，识别出18个与细胞周期相关的基因集，定义为CC基因。逆转患者的基线CC基因表达水平高于不逆转患者。在发现组（n=16）和验证组（n=14）中，基于基线CC基因表达水平可预测长期抗病毒后的肝纤维化逆转，ROC曲线下面积分别为0.907和0.855。基于CC基因，公共数据集GSE84044中的81例CHB纤维化初治患者被分为CClow和CChigh亚组。CChigh患者的肝内转录及分子功能特征与肝纤维化逆转患者的基线特征高度一致，提示CChigh患者抗病毒治疗后肝纤维化更倾向于逆转。

此外，单细胞转录组测序和多重免疫荧光实验发现了一种新型CD8+T细胞亚群，称为增殖型CD8+T细胞（Tpro细胞），是CC基因表达的主要来源。Tpro细胞表现出较强的增殖能力（CChigh）、组织贮存记忆（ITGAEhighCD44+CD69+）及细胞毒性（GZMAhigh GZMBhighIFNGhighPRF1highTCF7lowPDCD1low）。基线Tpro细胞频率较高的CHB纤维化患者在抗病毒治疗中不易出现低病毒血症，且肝纤维化更倾向于逆转。

 

研究结论

 

CHB纤维化逆转患者在初治时肝内表现出高水平的免疫、增殖及促纤维化活性，同时代谢功能抑制，CC基因表达水平和Tpro细胞丰度较高。在长期抗病毒治疗中，逆转患者的肝内转录组及分子功能恢复更早且更快，低病毒血症的发生概率更低。本研究揭示了与CHB纤维化逆转相关的转录及细胞特征，为抗病毒治疗中肝纤维化不易逆转患者的早期筛查、治疗监测和管理提供了参考。

 

 

专家简介

尤红 教授

首都医科大学附属北京友谊医院

主任医师，研究员，教授，博士研究生导师，“北京学者”，首都医科大学附属北京友谊医院党委委员、常务副院长。入选国家百千万人才工程，授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号、教育部“新世纪优秀人才”，2018年获得北京市医管局“登峰”人才培养计划项目。担任亚太肝病学会副秘书长及执行委员，中华医学会肝病学分会副主任委员。长期致力于慢性乙肝肝纤维化临床诊治和纤维化发病机理研究，组织建立了我国对慢性肝炎肝纤维化病人的长期随访队列，国际上首次提出评价乙肝肝纤维化/肝硬化逆转的病理新标准——“北京标准”。作为学科带头人连续牵头国家“十二五”、“十三五”重大传染病科技专项及“十四五”国家重点研发计划，主持国家自然基金重点项目2项。作为第一/通讯作者在J Hepatol，Hepatology等期刊发表SCI论文71篇。作为主要执笔人编写亚太地区指南1部，国内肝病诊疗指南共识13部，获得发明专利10项（含国际5项）。2021年荣获北京市科学技术进步奖一等奖，2022年获华夏医学科技奖一等奖。

 

陈巍

首都医科大学附属北京友谊医院

副教授，博士研究生导师。研究方向是肝纤维化发生及逆转机理，以第一或通讯作者在Hepatology, Clin Gastroenterol Hepatol, JHEP Rep, Hepatol Commun等肝病领域高水平杂志发表SCI文章多篇。曾获得北京市优秀人才、首都医学青年创新学者等人才项目资助，以及欧洲肝病学会、美国肝病学会、亚太肝病学会以及国际肝窦研究协会颁发的青年研究者奖。

 

陈姝延

首都医科大学附属北京友谊医院

博士，首都医科大附属北京友谊医院肝病中心助理研究员，长期致力于乙肝肝纤维化逆转相关的临床研究。作为课题具体执行人全程参与国家科技部“十三五”重大传染病防治专项相关工作。以第一/共同第一作者在Clin Gastroenterol Hepatol, Journal of Medical Virology，Hepatology International等期刊发表论著5篇。获得国内发明专利4项。作为主要完成人之一，获得华夏医学科技进步奖一等奖（2022年）。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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