编者按

 

近年来，单细胞转录组测序技术揭示了肝星状细胞（HSC）具有高度的异质性，提示不同的HSC亚群具有独特的基因表达特征和功能。在2024年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授、杨爱婷副教授团队的一项研究揭示了ECM1高表达HSC亚群在肝纤维化消退中的关键作用，并荣获“大会优秀壁报”殊荣。这一发现不仅深化了我们对肝纤维化发病机制的理解，也为开发新型抗纤维化药物指明了方向。

 

杨爱婷副教授在AASLD 2024大会现场

 

研究目的

 

本研究皆在明确在肝纤维化消退过程中发挥关键作用的HSC亚群。

 

研究方法

 

制备四氯化碳（CCl4）和胆碱缺乏、L-氨基酸补充（CDAA）饮食诱导的两种纤维化模型小鼠，通过抑制HSC增殖或清除Lrat+ HSC，观察HSC在上述两种纤维化模型小鼠中的作用。进一步通过RNA-seq测序技术分析在纤维消退中发挥关键作用的新型HSC亚群。

 

研究结果

 

1

构建靶向HSC敲除Pdgfra的转基因小鼠（PdgfraΔHSC）以达到抑制HSC增殖的目的。在CCl4诱导的肝纤维化模型中，结果如预期，抑制HSC增殖有效阻断CCl4模型小鼠纤维化进展。令人惊讶的是，在CDAA饮食诱导的NASH纤维化模型，与对照组小鼠相比，PdgfraΔHSC小鼠表现出更多的胶原沉积，加重了NASH纤维化进展。

 

2

通过注射白喉毒素（DT）清除肝组织中Lrat阳性HSC，明确HSC在纤维形成中的作用。结果发现，在CCl4诱导的肝纤维化模型中，清除Lrat+ HSC阻断了疾病进展。有意思的是，与PdgfraΔHSC小鼠在CDAA模型的表型一致，清除肝组织Lrat+ HSC同样加重了该模型纤维化进展。上述发现提示在CDAA模型中存在一群具有肝纤维化保护作用的HSC亚群。

 

 

3

基于RNA-seq测序技术分析，发现细胞外基质蛋白1高表达（ECM1HI）HSC是一群具有抗纤维化作用的新型HSC亚群。

 

 

4

构建HSC特异性敲入Ecm1转基因小鼠，明确靶向上调HSC中ECM1的抗纤维化作用。结果表明，HSC特异性上调Ecm1表达，显著抑制CCl4模型肝组织中的纤维沉积，减少肝组织炎症和纤维化相关基因的表达，阻断纤维化进展。

 

 

研究结论

 

ECM1高表达HSC亚群在纤维消退中发挥关键作用，以肝星状细胞ECM1为靶点，为预防和纤维化治疗提供了新的治疗策略。

 

专家简介

 

尤红

首都医科大学附属北京友谊医院

主任医师，研究员，教授，博士研究生导师，“北京学者”，首都医科大学附属北京友谊医院党委委员、常务副院长。入选国家百千万人才工程，授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号、教育部“新世纪优秀人才”，2018年获得北京市医管局“登峰”人才培养计划项目。担任亚太肝病学会副秘书长及执行委员，中华医学会肝病学分会副主任委员。长期致力于慢性乙肝肝纤维化临床诊治和纤维化发病机理研究，组织建立了我国对慢性肝炎肝纤维化病人的长期随访队列，国际上首次提出评价乙肝肝纤维化/肝硬化逆转的病理新标准——“北京标准”。作为学科带头人连续牵头国家“十二五”、“十三五”重大传染病科技专项及“十四五”国家重点研发计划，主持国家自然基金重点项目2项。作为第一/通讯作者在J Hepatol，Hepatology等期刊发表SCI论文71篇。作为主要执笔人编写亚太地区指南1部，国内肝病诊疗指南共识13部，获得发明专利10项（含国际5项）。2021年荣获北京市科学技术进步奖一等奖，2022年获华夏医学科技奖一等奖。

 

杨爱婷

首都医科大学附属北京友谊医院

副研究员，副教授，硕士研究生导师。长期致力于肝纤维化相关的基础研究工作。主持国家自然科学基金项目2项，北京市自然科学基金项目1项。近5年以第一/通讯作者在Cell Mol Gastroenterol Hepatol, Hepatol Int., Hepatol Commun等SCI期刊发表论文6篇。

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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