编者按

慢性乙型肝炎（CHB）是一种全球性的公共卫生问题，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。尽管当前有多种治疗手段，但实现临床治愈一直是临床治疗的难点和热点。聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）作为一种重要的兼具免疫调节和抗病毒治疗药物，在提高HBsAg清除率及促进临床治愈方面的作用已得到多项研究和指南的认可。2024年11 月17日，在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，北京大学第一医院王贵强教授以口头报告的形式报告了最新的派格宾® III期临床研究结果，显示核苷（酸）类似物（NA）经治CHB患者接受PegIFNα-2b联合TDF治疗后超过30%的患者实现HBsAg清除，显著优于TDF单药治疗，停止所有药物后24周的HBsAg清除维持率达90%以上。会上，本刊特邀请王贵强教授进行了专访，分享了该项研究的重要结果及其临床意义。

 

本文收录在《国际肝病》AASLD 2024大会报道“中国特色CHB项目进展合集”，供广大读者学习交流。

 

王贵强教授现场报告

 

研究背景

 

众多研究和指南已表明，基于PegIFNα治疗可提高CHB患者的HBsAg清除率继而实现临床治愈。这项多中心、随机对照、优效设计的注册III期临床试验旨在确证PegIFNα-2b联合TDF治疗相比TDF单药在实现HBsAg清除（PegIFNα-2b和TDF均停药）上具有显著优势。

 

研究方法

 

研究纳入NA经治、HBV DNA < 100 IU/mL、HBeAg < 10 COI、HBsAg < 1500 IU/mL的CHB患者，随机分配至三个治疗组：TDF单药治疗（组1）、TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w（组2）和TDF联合PegIFNα-2b 90 μg/w（组3）；以及初治患者，接受TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w治疗（组4）。为了确保更多患者获益，组1中的患者在第48周可选择继续TDF单药治疗（组1a）或加用PegIFNα-2b 180 μg/w（组1b）。整个研究过程包括144周的治疗期和24周的随访期。PegIFNα-2b采用间歇形式给药，治疗8周，停药4周，以12周为一个治疗周期，反复进行。

 

图1. 研究设计图

 

研究结果

 

在NA经治患者中，共有367例纳入全分析集（FAS），296例纳入符合方案集（PPS）。FAS分析显示，PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗组（组2）治疗结束时，33.9%获得HBsAg清除，停止所有药物后24周（EOF）有31.4%的患者实现HBsAg清除，而TDF单药治疗组（组1a）仅0.8%，经CMH校正后的率差为31.4%（95%CI：23.14%-39.67%；P=0.0034）。PPS分析得出了相似结果。这证实了PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗疗效显著优于TDF单药治疗。

 

表1. 主要终点结果

 

PegIFNα-2b 90 μg/w联合TDF治疗组（组3）相比TDF单药组（组1a）也达到了更高的HBsAg清除率。基于PegIFNα-2b治疗的组2、3在停药后24周HBsAg清除的维持率分别达90.2%和96.8%。

 

图2. NA经治患者在EOT和EOF时的HBsAg清除率（PegIFNα-2b和TDF均停药）

 

不同治疗组在EOT、EOF时实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例以及维持率与HBsAg清除情况相同。PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗组（组2）在EOF（停止所有药物后24周）达HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例超30%，维持率超90%。

 

图3. NA经治患者在EOT和EOF时实现HBsAg清除（PegIFNα-2b和TDF均停药）且HBV DNA检测不到的患者比例（FAS）

 

亚组分析显示，更低的基线HBsAg水平与更高的HBsAg清除率显著相关。

 

研究结论

 

该项研究结果表明，PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗可使超过30%的NA经治患者实现停药后持久的HBsAg清除，其疗效显著优于TDF单药治疗；且停止所有药物24周的HBsAg清除维持率超90%，持久性佳，HBsAg清除且HBV DNA检测不到的结果也相同。本研究结果为CHB患者的临床治疗和管理提供了有力的循证证据和系统性的参考。

 

大咖观点

 

Q1

请您为我们简要介绍一下这项研究的主要发现？

 

王贵强教授：这是一项多中心、随机对照、优效设计的III期临床试验，也是全球首个以慢乙肝临床治愈为主要目标的确证性III期注册临床试验。

 

值得一提的是，本试验我们摒弃了以往每周一次的常规干扰素治疗方案，转而采用了一种创新的间歇治疗策略。具体而言，我们实施了“用两个月停一个月”的给药模式，这种间歇给药的方式不仅巧妙地降低了干扰素可能带来的副作用，还显著提升了患者的治疗依从性。通过这样的设计，我们期望在保持治疗效果的同时，能够最大限度地减轻患者的不适，从而增强他们坚持治疗的决心和信心。

 

在本届AASLD大会上，我们公布的研究结果主要体现为以下两项重要发现：

 

首先，PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗在随访结束时的HBsAg清除率超过30%，显著优于TDF单药治疗。这进一步证实了，联合干扰素治疗可使超过30%的NA经治患者达到临床治愈或功能性治愈。同时，在HBsAg清除的过程中，HBV DNA水平也持续保持阴性，这是停药后持续应答的重要指标。

 

其次，研究还观察到了停药后的持久应答效果，即在PegIFNα-2b和TDF均停药后，仍有超过90%的患者维持了HBsAg清除，且HBV DNA检测持续为阴性。这一结果对于我们后续追求持久且稳定的临床治愈目标意义重大。

 

Q2

研究中是否观察到哪些临床指标与HBsAg清除密切相关？对于未来临床决策有何启示？

 

王贵强教授：从我们初步的研究数据来看，基线HBsAg水平与治疗效果之间存在着非常紧密的关联。这一重要发现在包括“珠峰项目”在内的多项研究项目中均得到了有力验证。具体而言，患者基线时的HBsAg水平越低，那么在治疗结束后以及随访期间的HBsAg清除率也相应地表现出更高的趋势。

 

根据我们目前的初步数据分析，基线HBsAg＜100 IU/mL的患者中，有高达66.7%的患者实现了HBsAg的清除；而在HBsAg位于100~500 IU/mL之间的患者中，也有37.8%的患者获得了HBsAg的清除。因此，从当前的数据来看，基线HBsAg水平可作为疗效预测的重要因素。相比之下，年龄、性别等其他因素对治疗效果的影响则显得相对微弱。

 

基于该项重要的研究发现，我们将HBsAg＜1500 IU/mL作为研究对象的入组标准，这一标准也与我国慢乙肝防治指南中的建议不谋而合。即对于HBsAg＜1500 IU/mL、HBV DNA阴性且ALT正常的患者，可以积极考虑尝试干扰素联合治疗方案，以期达到临床治愈的目标。当然，在确定HBsAg基线的最佳阈值以及选择适应证时，我们仍需进行更为深入和细致的研究和探索。

 

另外，对于HBsAg基线水平相对较高的患者群体，临床试验数据也展现出了令人鼓舞的趋势。我们发现，随着治疗的持续进行和停药后的密切观察，这部分患者的HBsAg水平也在逐渐下降，这可能预示着他们同样具有进一步追求临床治愈的潜力。因此，针对这部分患者群体，非常值得开展更为深入和系统的研究，以探索更为有效和针对性的治疗方案。

 

Q3

PegIFNα-2b联合NA治疗在慢乙肝临床治愈方面有哪些潜在的优势和挑战？

 

王贵强教授：目前，我们追求CHB临床治愈的治疗方案已经相当明确。对于NA经治患者，当其HBsAg降低至一定水平，且HBV DNA检测呈阴性时，可以考虑联合使用PegIFNα-2b，以期达到临床治愈的目标。现阶段，PegIFNα-2b联合NA的治疗方案仍被视为经典且有效的选择。从我们的研究数据来看，这种联合方案已经使超过30%的患者成功获得了临床治愈。尤为重要的是，在停药后的随访期间（如半年或24周），有90%以上的患者能够维持这一状态，复发率极低。这一数据充分证明了基于PegIFNα-2b联合NA的治疗方案的有效性和稳定性。

 

然而，我们也必须认识到，干扰素的耐受性是一个需要重点关注的问题。为了提高患者的依从性和降低副作用，我们的研究探索了间断使用干扰素的方法，并取得了积极的效果。这种策略不仅降低了干扰素的副作用，还提高了患者的接受度，使得更多的患者能够坚持治疗。因此，我们认为这种间断使用干扰素的方法是一个值得进一步研究和探索的方向。未来，我们将继续深化相关研究，以期为CHB患者提供更加安全、有效、可行的治疗方案，助力他们实现临床治愈的目标。

 

Q4

基于该项研究结果，您认为PegIFNα-2b联合NA的治疗方案在未来慢乙肝治疗中的地位如何？又将如何影响临床实践？

 

王贵强教授：在追求CHB临床治愈的宏大背景下，乙肝新药研发如火如荼，诸如小干扰RNA（siRNA)类药物、反义寡核苷酸（ASO）类药物等新兴疗法均在积极探索之中。然而，就目前而言，依据最充分、证据最确凿的治疗方案，依然是基于PegIFNα-2b联合NA的治疗方案来追求临床治愈。该项研究与“珠峰项目”等真实世界研究相互印证，共同构成了支持PegIFNα-2b联合NA治疗CHB、追求临床治愈理念的坚实证据链，为广大CHB患者带来了实现临床治愈的新希望。展望未来，我们期待更多高水平的临床试验能够涌现，进一步探索更多类型的CHB患者的临床治愈，为更广大的CHB患者造福。

注

“中国特色CHB项目进展合集”为《国际肝病》与《雨露肝霖》携手打造的学术共创栏目

 

 

原文链接：

1. Wang Guiqiang, Hou Fengqin, Xie Qing, et al. Peginterferon alpha-2b combined with TDF promotes durable HBsAg loss in patients with chronic hepatitis b: A multicenter, randomized controlled, phase 3 clinical trial. AASLD 2024 Abstract 276

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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