编者按

“星光计划”是我国首个针对非活动期HBeAg阴性慢性乙肝病毒感染者（简称IHC人群）的临床治愈研究项目，为全球最大样本的IHC人群真实世界的临床研究，自2022年6月启动以来，共有362家医院参加，至今年的9月份成功有效入组10267例患者，项目影响力遍布全国。在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，“星光计划”的主要牵头PI、我国首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队展示了该项研究的阶段性数据结果，引起了大会的广泛关注。该项研究结果表明，IHC人群是追求临床治愈的优势人群，聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗可有效实现IHC患者的临床治愈。

 

本文收录在《国际肝病》AASLD 2024大会报道“中国特色乙肝项目进展合集”，供广大读者学习交流。

 

 

研究背景

 

以往IHC人群是常常被临床忽视的乙肝感染人群，然而其仍然面临疾病进展的风险。研究表明，中国IHC人群进展为肝癌的风险是健康人群的4.6倍，相较于欧美人群的IHC发生肝癌的风险增高10倍。但是，IHC人群若及时采取有效治疗手段，将有更高概率获得临床治愈。本研究旨在探讨使用PEG IFNα-2b治疗IHC人群以实现临床治愈（关键指标即HBsAg清除）的有效性和安全性。

 

研究方法

 

“星光计划”是一项在中国开展的多中心、真实世界研究（ChiCTR2200061541），专注于IHC人群的临床治愈，计划纳入约15,000例患者。根据患者意愿分为对照组（不接受抗病毒治疗）、核苷（酸）类似物（NAs）组、基于PEG IFNα-2b治疗组（包括PEG IFNα-2b单药或+NAs组）。基础治疗周期为48周，可根据需要延长至96周。

 

图1. 研究设计图

 

研究结果

 

截至2024年5月，共筛查了10,028例患者，其中6,593例符合条件的IHC患者被纳入改良意向治疗（mITT）人群进行基线分析。该队列中男性占64.9%，平均年龄为43.1岁；8.5%的患者年龄低于30岁，5.5%的患者患有脂肪肝。基线平均HBsAg水平为223 IU/mL，其中81.8%的患者HBsAg水平低于500 IU/mL；基线平均HBV DNA水平为256 IU/mL，其中62.1%的患者基线时HBV DNA检测不到；基线平均ALT水平为22 U/L（表1）。基线时对48例患者进行了肝活检，其中41.7%的患者存在显著的肝坏死性炎症和/或纤维化（≥G2和/或≥S2）。

 

表1. 患者基线特征

 

目前，已有372例患者完成了48周治疗。结果显示，对照组和NAs组分别有2/6（33.3%）和5/5（100%）的患者实现了HBV DNA检测不到（图2），两组均无患者实现HBsAg清除。而在接受PEG IFNα-2b±NAs治疗的患者中，第48周时达到HBV DNA检测不到的患者比例为89.1%（245/275），HBsAg清除率为32.2%（116/360），累积HBsAg清除率为71.6%（482/673）（图2和图3）。接受PEG IFNα-2b±NAs治疗期间，HBV DNA和HBsAg水平均呈下降趋势；第48周实现HBsAg清除者较未清除者在各随访点的HBV DNA水平无显著差异，但基线、第12、36和48周HBsAg水平更低（图4）。

 

图2. 不同治疗组HBV DNA检测不到的比例

 

图3. PEG IFNα-2b±NAs治疗后的HBsAg清除率（A）和累积HBsAg清除率（B）

 

图4. PEG IFNα-2b±NAs治疗期间HBV DNA（A）和HBsAg（B）水平的变化

 

受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，基线、12周和24周HBsAg水平及12周天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平可预测基于PEG IFNα-2b治疗48周时的HBsAg清除（图5）。其中24周HBsAg水平对48周HBsAg清除的预测效果最好，其ROC曲线面积可达0.906，最佳cut-off值为0.77，灵敏度和特异性分别为87.92%和83.18%。

 

图5. HBsAg和AST水平预测48周时HBsAg清除的ROC分析

 

研究结论

 

基于PEG IFNα-2b治疗可有效实现IHC人群的临床治愈，治疗48周时HBsAg清除率为32.2%，累积HBsAg清除率为71.6%。基线、12周和24周更低的HBsAg水平以及12周更高的AST水平可预测48周更高的HBsAg清除率。该项研究结果提示，IHC人群是追求慢性乙型肝炎临床治愈的优势群体。

 

星光计划·大咖观点

 

Q1

在AASLD 2024年会上，“星光计划”阶段性数据结果正式公布。作为该项目的牵头专家，请您谈谈这项研究具有哪些重要的临床意义？

 

陈新月教授：长期以来，在国内外乙肝防治指南中未明确建议IHC人群应接受抗病毒治疗。然而，我国新版《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》针对IHC人群进行了细分，建议HBV DNA在20~2000 IU/mL之间的IHC人群考虑治疗，因为实际上这部分人群并非完全稳定。根据我国台湾地区的长期随访数据显示，约15%的IHC人群在20多年后发展为肝硬化，16%出现HBV再激活，而在HBV再激活的IHC人群中，其肝硬化的发生率高达46%。

 

此外，欧美人群与亚裔人群在同样诊断为IHC的情况下，其预后存在显著差异。以每年每百人中的肝癌发生率为例，亚裔人群为0.2，而欧美人群仅为0.02，相差10倍之多。最近，我们对IHC人群进行肝脏穿刺组织活检的结果显示，37.3%的受检者肝脏组织存在肝脏炎症（G）≥2和/或肝纤维化（S）≥2，其危害不容忽视。因此，对IHC人群进行治疗显得尤为必要。

 

抗病毒治疗不仅能改善IHC人群的预后，而且已有前瞻性研究证实了其效果。自2017年起，我们便发表了对IHC人群的研究结果，并取得了积极成果，96周HBsAg清除率为44.7%。随后，国内外众多专家也对此进行了深入探索。在此基础上，我们于2022年6月启动了这项专门针对IHC人群进行抗病毒治疗的全国范围内的真实世界研究——“星光计划”。

 

截至目前，我们在AASLD 2024大会上发布的“星光计划”48周数据显示，基于PEG IFNα治疗组，48周HBsAg清除率约为32%，累积清除率更是高达71%。研究还发现，基线12周、24周时HBsAg水平越低，下降的log值越大，预后越好。其中，24周的预测数据显示，48周清除率可达90%。这些数据充分表明，IHC人群不仅需要治疗，而且治疗效果显著。

 

对IHC人群开展抗病毒治疗，不仅符合当前扩大治疗范围、改善预后的趋势，还能减少社会传染源。未来，我们将进一步探索治疗策略，积累循证医学证据，为改善中国IHC人群的预后、争取临床治愈提供有力支持。

 

Q2

该研究为IHC人群的临床治疗带来哪些启示？

 

陈新月教授：实际上，治疗IHC人群的关键启示在于实现乙肝的临床治愈，即HBsAg清除。根据当前我国乙肝治疗指南，对于适合的人群，我们应尽可能追求临床治愈。显然，IHC人群是适合治疗的，且临床治愈率相对较高。

 

为了探索HBsAg清除后的稳定性，在既往的研究中，我们对238例获得HBsAg清除的患者进行了长期的随访（中位数为160周、最长12年），这些HBsAg清除者以前的临床类型包括耐药患者、HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者以及IHC人群。结果显示总体稳定性90%，复发率为9.66%，其中IHC人群的复发率最低、不到4%。这表明IHC患者不仅治疗效果好，而且治疗后的稳定性也更好。此外，我们对2000-2020年发表的38篇相关文献进行meta分析显示，长期随访中获得HBsAg清除的人群，其肝硬化和肝癌的发生率极低。因此，IHC人群不仅需要治疗，而且预后能得到显著改善。

 

基于以上发现，我们在北京市科委重点项目的支持下，2022年启动了一项前瞻性、随机对照研究（RCT），以进一步验证治疗效果。该研究由北京地坛医院和解放军第五医学中心共同参与，预计纳入240例患者，实际已入组261例，按照2:1:1的比例分配至三组。第一组接受持续PEG IFNα-2b单药治疗或联合替诺福韦艾拉酚胺（TAF）治疗；第二组接受间歇PEG IFNα-2b单药治疗或联合TAF治疗（治疗6周、停药6周）；第三组为不接受抗病毒治疗的空白对照组。治疗周期为96周，主要终点为HBsAg清除率。

 

目前，我们已治疗至48周，HBsAg清除率达到了30%以上，累积清除率更是达到了40%以上。上述治疗效果与我们前期单中心研究以及目前开展的真实世界的“星光计划”研究的结果高度一致。此外，研究还发现基线HBsAg水平是预测HBsAg清除的重要因子。

 

在研究过程中，我们还对治疗策略进行了调整，制定了个体化治疗方案，并关注了患者的适用度以及不良反应的处理。同时，我们也将进行长期的预后随访，以获取更多证据来指导这些患者的进一步治疗并观察长期预后的改善情况。

 

Q3

未来针对IHC人群，有哪些新的研究方向或治疗策略值得进一步探索？

 

陈新月教授：现有研究均表明，IHC人群进行治疗的临床治愈率相对较高，并且能够显著改善预后。这些都是我们期望达到的近期和远期的治疗目标。不过，当前我们开展的真实世界研究及RCT研究，获得较好效果的仍局限于基于PEG IFNα治疗的IHC人群。为了更广泛地惠及患者，是否所有的IHC人群、只要没有干扰素的禁忌证均建议治疗，仍有待进一步的研究。

 

注

“中国特色乙肝项目进展合集”为《国际肝病》与《雨露肝霖》携手打造的学术共创栏目
 

原文链接：

Zhao Jing, Ren Shan, Zheng Sujun, et al. 32.2% of inactive HBsAg carriers achieved clinical cure at 48 weeks with pegylated interferon alpha-2b therapy: A multicenter real-world study (STARHB PROJECT in china) - 2-year data update. AASLD 2024 Abstract 399

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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