编者按

据估计，全球有数百万儿童感染HBV，其中，我国的乙肝儿童已超过200万。然而当前针对乙肝儿童的药物和治疗指南相对有限。为此，我国原解放军302医院青少年肝病诊疗及研究中心主任张鸿飞教授牵头、全国专家共同参与开展了中国首个针对儿童慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的大型真实世界研究——“萌芽”项目，旨在探索针对HBV感染儿童的不同抗病毒策略的有效性和安全性。2024年11月17日，在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，成都公共卫生临床医疗中心张鸿教授以口头报告的形式公布了“萌芽”项目的最新研究数据，展示了聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）为基础的联合治疗策略在儿童CHB临床治疗中的有效性和安全性，为儿童CHB患者的临床治愈点亮希望。本刊特邀请张鸿飞教授进行了专访，分享了该项研究的重要结果及其临床意义。

 

本文收录在《国际肝病》AASLD 2024大会报道“中国特色乙肝项目进展合集”，供广大读者学习交流。

 

张鸿教授在AASLD 2024现场作报告

 

研究背景

 

据估计，2022年全球约有2.575亿HBV感染者，其中约560万感染者为儿童^[1]。与成人患者相比，儿童更容易发展为CHB^[2-3]。然而，CHB患儿的临床管理涉及多方面的复杂性，包括确定适当的治疗开始时间、选择合适的药物、确定最佳治疗剂量和疗程，以及将不良反应降至最低等。此外，针对乙肝儿童的药物和指南建议仍然相对有限。因此“萌芽”项目的开展[4]旨在研究不同抗病毒策略对HBV感染儿童的有效性和安全性，并探索与HBsAg清除相关的因素。

 

研究方法

 

“萌芽”项目是一项在中国进行的前瞻性、多中心、真实世界研究（NCT05792761），纳入了三种类型的HBV感染儿童，包括初治患者（既往未接受过治疗）、经治患者[既往接受过核苷（酸）类似物（NAs）治疗]以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常的儿童。所有患者年龄均在3～18岁之间，HBsAg阳性，并根据本人或监护人的意愿接受NAs单药治疗或联合PEG IFNα-2b治疗96周。目前分析已完成48周治疗且有疗效数据的患者数据。

 

研究结果

 

本次分析共纳入了297例完成48周治疗并有疗效数据的儿童，其中NAs单药治疗组6例，联合治疗组291例。患者的平均年龄为7.9±3.77岁，57.9%为男性，86.8%为HBeAg阳性，85.4%为HBV DNA阳性。基线时平均HBsAg、HBV DNA和HBeAg分别为3.59 log10 IU/mL、5.85 log10 IU/mL和2.56 log10 COI，63.6%的患者为初治CHB（表1）。

 

表1. 患者基线临床特征

 

结果显示，在总人群和初治患者中，PEG IFNα-2b联合治疗组第48周的HBsAg清除率分别为24.7%（72/291）和26.6%（49/184），HBeAg清除率分别为19.8%（50/252）和18.3%（31/169），而NAs单药治疗组未实现上述任何应答（图1）。

 

图1. 总人群和初治患者第48周的HBsAg清除率、HBeAg清除率

 

研究还发现，在联合治疗组中，随着治疗时间的延长，HBsAg显著下降，总人群和初治患者在第48周的降幅分别为2.10 log10 IU/mL和2.29 log10 IU/mL，并且在HBsAg下降期间观察到ALT水平升高（图2）。

 

图2. 在联合治疗组中，总人群和初治患者治疗过程中的HBsAg、ALT水平变化

 

进一步针对联合治疗组的亚组分析显示，年龄较小的儿童HBsAg清除率较高。在总人群中，≥3～<7岁和≥7～≤18岁的儿童第48周的HBsAg清除率分别为30.6%和19.7%（P=0.032）；在初治患者中，这两组年龄的儿童第48周的HBsAg清除率分别为33.7%和19.6%（P=0.030，图3）。

 

图3. 在联合治疗组中，总人群和初治患者不同年龄组的HBsAg清除率

 

在安全性方面，两种疗法在整个研究期间均耐受性良好。

 

研究结论

 

HBV感染儿童在接受PEG IFNα-2b联合NAs治疗后可以实现更高的HBsAg和HBeAg清除率，尤其是年龄<7岁的儿童。儿童患者越早使用以PEG IFNα-2b为基础的联合治疗策略可以获得更高的临床治愈率。

 

萌芽项目·大咖观点

 

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Q1

“萌芽”项目阶段性成果获邀AASLD2024口头报告，请您谈谈 “萌芽”项目开展的背景？

 

张鸿飞教授：众所周知，乙肝是影响我国人民健康的一项重大健康问题。总体来看，我们仍然面临三大挑战：首先，我国乙肝患者数量居全球之首；其次，难治性乙肝患者同样众多，即不仅患者基数大，而且治疗难度高；再者，我国的儿童乙肝患者数量也是全球最多。

 

我国成年乙肝患者大多源于儿童时期的感染，因此，要全社会范围内有效控制乙肝，儿童乙肝的防治是关键。当前，虽然我国在乙肝预防方面，如疫苗接种等取得了显著成效，但由于患者基数庞大，儿童乙肝患者数量仍达数百万之巨。据保守估计，我国每年新增儿童乙肝患者约5万例。另一方面，儿童乙肝患者的治疗效果往往优于成人，早期治疗尤为重要。这也要求我们将儿童乙肝的抗病毒治疗提上日程。

 

鉴于这种现状，我国政府领导下的专家团队，在媒体朋友们的支持下，付出了更为艰巨的努力。为了响应国家“健康中国2030”的号召，“萌芽”项目于2021年正式启动——这是我国首个针对儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的大型研究。迄今为止，项目进展顺利，目前已全面完成入组工作，全国各地众多机构正与“萌芽”项目同步推进儿童乙肝抗病毒治疗的研究与实践。在此，我衷心感谢参与萌芽项目的各中心PI及全体专家的辛勤付出。

 

Q2

“萌芽”项目的研究设计有哪些特点？

 

张鸿飞教授：我们的研究设计具备以下几个显著特点，使其在全球范围内均处于领先地位。首先，它是一项针对儿童乙肝抗病毒治疗的大规模、前瞻性的真实世界研究，总样本量接近2000例。

 

其次，研究由全国多家中心共同参与，确保了研究样本的代表性和可靠性，同时设立了对照组以增强研究的说服力。

 

第三，研究融入了治疗节点前移的最新治疗理念，因此在病患选择上，尽可能地纳入了非优势病患，这也是最需要关注和提升治疗的群体。

 

最后，在项目开始前，我们在全国范围内举办了系统的培训班。通过培训，不仅提升了医生和研究者的专业水平，还培养了一支高素质的医生队伍，保证了研究的均质性。同时，借助媒体的宣传，患者及其家属对儿童乙肝治疗的必要性也有了更深入的认识，从而更加主动地寻求医疗帮助。

 

Q3

请您为我们解读一下“萌芽”项目的中期结果及其临床意义？

 

张鸿飞教授：由于目前我们汇报的是“萌芽”项目的中期结果，许多结论尚需后续的进一步验证。然而，即便是在当前的中期研究阶段，我们已经获得了诸多令人惊喜和富有启发性的发现，这些发现主要体现在以下三个方面：

 

首先，本研究揭示出PEG IFNα-2b联合NAs的治疗效果显著优于NAs单药治疗。通常情况下，既往更多采用NAs单药治疗，但该项研究结果为我们提供了强有力的信心，支持我们选择疗效更为显著的PEG IFNα-2b联合治疗方案。

 

其次，发现年龄与治疗效果之间存在显著关联，即年龄越小，治疗效果越好。本研究的临床数据显示，在≥3～<7岁的儿童中，第48周的HBsAg清除率为33.7%，而≥7～≤18岁组仅为19.6%（P=0.030）。这一初步研究结果表明，年龄因素在治疗效果中起着重要作用。除此之外，我们进一步的分析发现，婴幼儿的治疗效果优于学龄期儿童，而学龄期儿童又优于青春期儿童。这意味着，随着年龄的增长，在同等的背景和基线下，抗病毒治疗的效果会逐渐降低。因此，我们强烈建议儿童乙肝需要早诊断、早治疗，并采用精准的治疗方案以取得最佳效果。

 

最后，有患者在治疗过程中反映治疗后ALT水平的升高。实际上，我们在研究中也发现，患者在治疗过程中的ALT变化与治疗效果之间存在负相关。这与既往成人患者的研究结果一致，可能是由于治疗后ALT的升高提示宿主特异性免疫清除能力的增强，从而有利于病毒的清除。因此，如果治疗过程中ALT始终保持不变，可能预示着抗病毒治疗效果相对欠佳，应进一步查找原因并调整治疗方案。

 

Q4

该项研究成果对于儿童乙肝临床治愈的探索有哪些启示？

 

张鸿飞教授：首先，我们必须深刻认识到儿童慢性乙肝治疗的紧迫性和重要性。不仅医务人员需高度重视，患者及其家长也应增强意识，积极寻求早期治疗。在儿童乙肝的治疗上，中西方存在显著差异，这主要体现在人种差异上。近年来，中国专家在乙肝研究领域发表了多篇具有引领作用的论文，明确指出儿童乙肝治疗越早，效果越好。若延误至成人阶段，治疗难度将大幅增加，甚至可能引发肝硬化、肝癌等严重后果。

 

其次，儿童乙肝的抗病毒药物选择相对受限，许多药物因难以进行上市后IV期临床试验而未能广泛应用于儿童患者。鉴于此，我们启动了“萌芽”项目，旨在为中国儿童乙肝治疗提供最高级别的真实世界研究结果。根据我们目前的研究结果和未来趋势，儿童乙肝治疗应以PEG IFNα-2b联合治疗为主，除非存在特殊情况（如暂时不适合使用干扰素），否则应优先考虑PEG IFNα-2b联合NAs作为初始治疗方案。

 

第三，联合治疗的疗程是儿童乙肝治疗至关重要的因素。既往，我们可能因疗效不佳而提前停药，但最新的研究表明，足量、足疗程的治疗才能达到预期的治疗效果。这对于指导临床治疗具有重要意义。因此，我们在研究方案的设计上，采用了96周的治疗疗程。目前，我们正在对部分仍在接受后期治疗的患者进行跟踪观察，并准备陆续报道相关结果。相信随着治疗时间的延长，临床疗效也将呈现出逐渐提升的趋势。

 

最后，再次衷心感谢全国参与“萌芽”项目的各分中心负责人、全体专家及护理人员所付出的辛勤努力。随着这项研究的进一步开展，将为儿童乙肝的临床用药提供更加可靠、安全的依据，特别是对于那些基层医院而言，将使更多儿童受益。同时，该项目因其实用性、先进性和独特性而获得了国际认可，并在本届AASLD年会上进行大会口头发言，它标志着中国在儿童乙肝抗病毒治疗领域迈出了坚实的一步。

 

注

“中国特色乙肝项目进展合集”为《国际肝病》与《雨露肝霖》携手打造的学术共创栏目

 

 

原文链接：

1. Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, cascade of care, and prophylaxis coverage of hepatitis B in 2022: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Oct;8(10):879-907.

2. Indolfi G, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.

3. Hu Y, et al. Liver histology of treatment-naïve children with chronic hepatitis B virus infection in Shanghai China. Int J Infect Dis. 2022 Oct;123:112-118.

4. Zhang HF, et al. The efficacy of antiviral therapy for HBVinfected children: A largescale, multicenter prospective study (sprout project) - an interim analysis. AASLD 2024 Abstract 2612.

 

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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