编者按

2024年美国肝病研究学会（AASLD）年会云集了国际一线知名专家、学者，以及来自全球的上万名与会代表，共同交流、切磋肝病领域最新的学术动态和最前沿的研究进展。值得一提的是，有关代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化的新药研发进展成为备受瞩目的大会焦点。其中，一项关于胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽在合并肝纤维化2期或3期的MASH患者中的疗效和安全性研究（ESSENCE研究）的中期结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg具有显著改善肝纤维化和脂肪性肝炎的作用。本项目中国区主要研究者之一、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授在2024年AASLD现场聆听了Philip Newsome教授代表本项目全球研究者所做的突破性进展研究（LBA）的汇报。我们特别邀请了贾继东教授简要解读该项研究所取得的重要成果及其临床意义。

 

11月19日上午，AASLD 2024 LBA Parallel Session 3大会现场

 

贾继东教授

 

“ESSENCE研究是一项针对MASH的大规模、双盲、随机对照、Ⅲ期临床试验。该项研究的中期数据分析显示，司美格鲁肽2.4 mg在改善MASH患者肝脏组织学特征和心血管代谢相关指标以及减重方面显示出具有显著疗效。

 

在此项国际性临床研究中，中国学者做出了重要贡献，为研究的顺利进行和成功完成提供了有力支持。同时，在与国际同行的紧密合作与交流过程中，实现了知识的共享与技能的互补，为该领域的进步贡献了自己的力量。”

 

研究背景

 

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已经成为全球最常见的慢性肝病，也是健康体检人群血清转氨酶增高的主要原因，目前全球MAFLD患病率估算高达37.8%，MASH为5.27%，并且仍在逐年增加^[1]。在超重与肥胖群体中，MAFLD、MASH的患病率则更高，分别为70.0%和75.3%、33.5%和33.7%^[2]。ESSENCE（NCT04822181）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，为期240周，旨在评估每周一次（OW）皮下注射2.4 mg司美格鲁肽在合并2期或3期肝纤维化的MASH成人患者的疗效和安全性。

 

研究方法

 

研究纳入组织学检查证实的MASH患者，且合并F2/F3期肝纤维化（根据NASH-CRN分类），非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）≥4分，脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变评分≥1分。

 

图1. 研究设计图

 

ESSENCE研究分为两个阶段（图1），共计划纳入1200名MASH伴肝纤维化2期或3期的成人受试者，在标准治疗的基础上，按2：1的比例随机给予患者司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗240周。试验第一阶段的目标是基于来自前800名随机分组患者的活检样本，证实司美格鲁肽2.4 mg治疗在72周时可改善肝脏组织学。试验第二阶段的目标是证实在1200例患者中，相较于安慰剂，司美格鲁肽2.4 mg治疗240周后可降低肝脏相关临床事件的风险。

 

基线临床特征

 

对800例受试者的基线临床特征分析显示：F2期250例，F3期550例；受试者的平均（SD）年龄为56（11.6）岁；57.1%的受试者为女性；平均（SD）NAS为5.05（0.95）；根据更新的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）定义，≥99%的受试者存在至少1种心脏代谢风险因素，并且NAS和纤维化分期更高的受试者合并的心脏代谢风险因素更多。

 

中期分析

 

Philip Newsome教授作口头报告

 

在本次AASLD大会上，来自英国伦敦国王学院医院的Philip Newsome教授报告了ESSENCE研究中期分析即第一阶段的研究结果。该试验显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg具有显著改善肝纤维化和脂肪性肝炎的作用。

 

在第72周时，主要终点方面，试验组62.9%的患者脂肪性肝炎得到缓解，且肝纤维化没有恶化，而对照组仅34.1%（P<0.0001)；试验组37.0%的患者肝纤维化得到改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而对照组只有22.5%（P<0.0001，图2）。次要终点方面，在减重（-10.5% vs. -2.0%，P<0.0001），改善ALT、AST和GGT（相较于安慰剂组分别低40%、30%和40%，P值均<0.0001，图3），改善肝纤维化相关非侵入性检查LSM、ELF、PRO-C3（相较于安慰剂组分别低20%、0.6分、20%，图4），以及改善心血管代谢指标（包括血压、血糖、血脂等风险因素，表1）方面，试验组均较对照组有显著改善。

 

图2. 第72周时脂肪性肝炎缓解、肝纤维化改善的比例

 

图3. 治疗期间肝转氨酶水平的动态变化

 

图4. 治疗期间肝纤维化相关非侵入性检查的动态变化

 

表1. 第72周时心血管代谢风险因素的变化

 

此外，在该试验中，司美格鲁肽2.4 mg的安全性和耐受性与先前的Ⅱ期试验结果以及在其他适应证中获得的大量证据相一致。司美格鲁肽2.4 mg治疗组所有不良事件（AEs）的比例86.3%，严重AEs占13.4%，均与安慰剂组相似；最常见（在10%以上受试者中发生）的AEs仍然主要是胃肠道不良反应，包括恶心（36.3%）、腹泻（26.9%）、便秘（22.3%）、呕吐（18.6%）和食欲减退（14.0%）；因AEs停药率仅2.6%，安慰剂组为3.3%（表2）。

 

表2. 全体受试者的安全性报告

 

AASLD前沿·大咖视角

 

 

MASH在中国的流行病学特点、健康危害及临床实践挑战

 

贾继东教授：MASH在中国的流行病学特点主要表现为患病率的持续上升。据估计，中国成年人中MAFLD的患病率已高达29.2%，而MASH作为MAFLD的严重类型，其患病率也随之增加。MASH与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病等代谢性疾病的流行趋势紧密相关，它们之间互为因果，共同加剧了代谢心血管和肝脏疾病并发症的发生。

 

健康危害方面，MASH会导致一系列肝脏相关问题，包括肝纤维化、肝硬化、肝癌等。此外，MASH还可能加重或诱发胰岛素抵抗，进而增加2型糖尿病和动脉硬化性心血管疾病的风险。这些并发症严重影响患者的生活质量和预期寿命。

 

在临床实践方面，由于MASH起病隐匿，早期症状不明显，导致许多患者未能及时得到诊断。在中国，我们仍在探索更为有效的MASH筛查、转诊模式，因为许多患者可能在内分泌科、心血管科等代谢相关的科室就诊，即使发现了肝脏问题也很少接受进一步的诊疗或者转诊至肝病科。同时，治疗选择有限也是一大挑战，目前针对MASH的治疗药物极为缺乏，难以满足临床需求，临床上主要依赖生活方式干预和对症治疗，但效果有限。此外，MASH患者往往合并多种代谢性疾病，需要多学科协作的综合管理，但在实际操作中，这种综合管理的实施难度较大，需要进一步优化和整合资源。

 

ESSENCE研究设计及现阶段试验结果解读

 

贾继东教授：ESSENCE研究是MASH患者中进行的首个GLP-1受体激动剂类药物的Ⅲ期临床试验，也是首个在中国大陆开展的MASH Ⅲ期临床试验。该研究纳入大样本量的患者，采用双盲、随机对照设计，确保了研究结果的客观性和可靠性。

 

基于此次中期数据分析，司美格鲁肽2.4 mg在改善MASH患者的肝脏组织学特征和心血管代谢相关指标以及减重方面显示出具有显著疗效。在第72周时，经司美格鲁肽2.4 mg治疗的患者62.9%获得了脂肪性肝炎缓解，并且37.0%的患者肝纤维化得到了改善，均显著高于对照组。同时，司美格鲁肽2.4 mg在MASH患者中的安全性和耐受性也与既往试验一致。这些结果证明了司美格鲁肽在治疗MASH方面的有效性和安全性。

 

司美格鲁肽为胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，该类药物在治疗MASH方面具有独特的作用机制：主要通过激活GLP-1受体，刺激胰岛素生成并抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平；同时，这类药物通过抑制饥饿感、增加饱腹感来减少食物摄入，从而减轻体重；在肝脏，除了减少肝脏脂肪沉积，还能够抑制炎症反应和肝纤维化进展，从而改善MASH患者的肝脏功能。

 

GLP-1受体激动剂在代谢疾病中的综合管理作用

 

贾继东教授：我国最新发布的《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南》指出，在MASH的治疗中，除了关注肝脏损伤外，还需要更多地对代谢合并症进行干预，例如2型糖尿病、肥胖、高血脂等代谢心血管危险因素的治疗。GLP-1受体激动剂这类药物最初就是被开发用于2型糖尿病治疗，后来因为显著的减重效果又被开发用于了肥胖症。目前，司美格鲁肽已在全球多个国家获批糖尿病治疗和减重两大适应证，同时还被证明在2型糖尿病和肥胖症患者中都可以显著降低心肾结局的风险。因此在MASH的管理中，这类药物可能具有“多面手”的潜质，兼顾血糖、体重和肝脏获益。

 

中国学者在ESSENCE研究中的贡献及研究成果的启示和影响

 

贾继东教授：ESSENCE是一项全球多中心的试验，中国有超过30家单位参与。尽管由于入组条件严格，导致筛选失败率高，中国研究者对本研究仍然做出了重要贡献，为研究的顺利进行和成功完成提供了有力支持。同时，我们在与国际同行的合作与交流中，相互学习、共同进步，为推动MASH领域的研究进展贡献出自己的力量。ESSENCE研究的结果为司美格鲁肽在MASH治疗中的应用提供了有力证据，有望推动该药物在全球范围内的上市和应用，为MASH等代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方法。

 

未来MASH疾病领域的发展趋势及面临的挑战

 

贾继东教授：展望未来，MASH疾病领域的发展趋势将呈现多元化和综合化的特点。基于不同作用靶点的药物的联合治疗策略也将是未来探索的方向。同时，我们也看到未来MASH疾病领域仍面临着一系列挑战。当前全球MAFLD、MASH的患病率仍在逐年攀升，随着MASH患病率的增加，公共卫生系统将面临更大的负担和压力。古人有云“上工治未病”，我们需要大力加强对MASH的宣传和教育，提高公众对MASH的认识和重视程度，从生活方式上进行改变，最大限度地降低MAFLD、MASH的发生。针对MAFLD、MASH患者，我们也应加强早期筛查、早期诊断的力度，优化临床管理和定期随访，从而提高治疗效果和降低并发症的发生率。

 

参考文献：

1.Cusi K, Isaacs S, Barb D, et al. American association of clinical endocrinology clinical practice guideline for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in primary care and endocrinology clinical settings: co-sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)[J]. EndocrPract, 2022, 28(5):528-562.

2. Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(1):20-30.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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