编者按

2024年11月15日～19日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于美国圣迭戈举行。复旦大学附属华山医院感染科张文宏/张继明/郑建铭教授团队和输血科夏荣教授团队共同的研究成果被大会收录，其中一项成果被选为大会发言。该课题主要由朱鑫方博士、李嘉强基地学员和刘甜甜硕士完成，大会口头发言由朱鑫方博士完成。

 

研究一 急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者使用枸橼酸抗凝的离心式人工肝血浆置换模式治疗的安全性和有效性研究：一项单中心回顾性研究（poster presentation）

 

AASLD 2024壁报展示（No. 4023）

 

研究背景

 

肝衰竭患者如不行肝移植治疗，病死率较高。根据ASFA指南2023版1，急性肝衰竭是高通量治疗性血浆置换治疗的I类适应证，而普通治疗性血浆置换治疗是Ⅲ类适应证。由于枸橼酸主要经过肝脏代谢，肝衰竭患者是枸橼酸中毒的高风险人群。因此，需要更多的研究评估肝衰竭患者使用枸橼酸抗凝行人工肝治疗的安全性。本研究的目的是比较传统肝素抗凝的膜式人工肝与枸橼酸抗凝的离心式人工肝在肝衰竭患者中的安全性和有效性。

 

研究方法

 

肝衰竭患者使用枸橼酸抗凝离心式人工肝血浆置换模式治疗定义为cTPEc组，而使用肝素抗凝膜式人工肝血浆置换模式治疗定义为mTPEh组。比较两组临床特征的情况，用Kaplan–Meier方法log-rank检验进行生存分析，并根据终末期肝病模型（MELD）评分进行亚组分析。

 

研究结果

 

本研究中，cTPEc组为51例患者，mTPEh组为18例患者（表1）。28天总体生存率结果cTPEc组为76%（39/51），mTPEh组为61%（11/18），P>0.05。90天总体生存率结果cTPEc组为69%（35/51），mTPEh组为50%（9/18），见图1和2（P>0.05）。MELD评分=30分是预测肝衰竭患者人工肝血浆置换模式治疗是否有效的最佳界值（图3）。在cTPEc治疗后血总钙/离子钙比值（2.84，范围从2.20至3.71）较治疗前（1.97，范围从1.73至3.19）明显升高，见图4A（P<0.001）。但在治疗后48小时，血总钙水平与治疗前相比差异无统计学意义（图4B）。

 

 

 

研究结论

 

本研究显示两组患者行人工肝血浆置换模式治疗，生存率和并发症组间差异无统计学意义。肝衰竭患者通过外周血管通路行离心式人工肝血浆置换模式治疗时能耐受枸橼酸抗凝，预后和使用肝素抗凝膜式人工肝血浆置换模式治疗相似。MELD评分≥30分患者预后不佳。急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者隔天行枸橼酸抗凝离心式人工肝血浆置换模式治疗，没有明显的高钙血症引起的临床不良反应，预后与使用肝素抗凝膜式人工肝血浆置换模式治疗相似。

 

该研究发现急性肝衰竭患者和慢加急性肝衰竭患者通过外周血管通路行枸橼酸抗凝离心式人工肝血浆置换模式治疗，安全性与有效性均与通过中心静脉通路使用肝素抗凝膜式人工肝血浆置换模式治疗相似。肾脏病学会的KIDGO指南提到枸橼酸抗凝适用于高出血风险的患者在持续肾脏替代治疗（CRRT）时的抗凝治疗方案，但是仅在没有休克或严重肝衰竭患者中推荐使用2。而肝衰竭患者正是高出血风险患者，肝衰竭患者使用枸橼酸抗凝离心式人工肝血浆置换模式治疗尚缺安全性数据。中国人工肝指南2023版推荐膜式人工肝治疗，需要通过中心静脉通路3。该研究是在现有指南基础上的创新性研究，为肝衰竭患者通过外周血管通路枸橼酸抗凝的离心式人工肝治疗提供了安全性数据。

 

参考文献：

1. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice - evidence-based approach from the writing Committee of the American Society for apheresis: the ninth special issue. J Clin Apher, 2023, 38(2):77-278.

2. Lameire N, Kellum JA, KDIGO AKI Guideline Work Group. Contrast-induced acute kidney injury and renal support for acute kidney injury: a KDIGO summary (part 2). Crit Care, 2013, 17(1):205.

3. 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝专家委员会, 国家感染性疾病临床医学研究中心, 等. 人工肝血液净化系统治疗指南(2023年版). 中华临床感染病杂志, 2023, 16(6):401-411.

 

研究二 肝衰竭高出血风险患者使用奈莫司他抗凝离心式人工肝治疗的安全性和有效性（parallel presentation）

 

朱鑫方博士现场报告

 

研究背景

 

急性肝衰竭（ALF）患者和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者为高出血风险患者，常表现为血小板减少和凝血功能异常，对开展人工肝支持系统（ALSS）治疗是个挑战。抗凝策略和治疗技术的改变可能可以改善这些患者的预后。本研究拟为ALF和ACLF高出血风险患者实施ALSS提供可行的血液分离技术和新的抗凝方案。

 

研究方法

 

本研究为回顾性观察性研究，纳入ALF和ACLF高出血风险并最终进入肝移植队列拟行肝移植手术的患者。ALSS治疗模式为使用奈莫司他（NM）抗凝双重分子吸附（DPMAS）联合血浆置换（PE）的离心式人工肝（cDPMAS+PE）治疗。在离心式人工肝治疗（cALSS）后，新发出血、凝血功能（包括DIC情况和血栓弹力图）分析和血气分析作为安全性评估的主要研究结果，血氨和MELD评分作为次要研究结果。

 

研究结果

 

本研究共纳入51例患者，30例为ALF患者，21例为ACLF患者。每次cALSS时间为180分钟（范围从152.5分钟至193.5分钟），NM剂量为32.84±8.88 mg（表1）。在cALSS下机后半小时与治疗前相比，DIC指标中INR和PT较前好转（图1）；血栓弹力图（TEG）显示，延长反应时间（prolonged reaction time，R）为2.85分钟（范围从2.15分钟至6.73分钟），动力学时间值（kinetics time，K）为7.35分钟（范围从5.80分钟至11.43分钟），下降角度（decreased Angle）为53.80（范围从37.28至63.02）和凝血指数（coagulation index，CI）为-4.35（范围从-10.63至-1.45），差异有统计学意义（图1和2，P<0.05）。在cALSS治疗前血小板和纤维蛋白原是影响cALSS下机后半小时R延长超过2分钟的主要因素。在cALSS下机后半小时检测发现使用NM抗凝的cDPMAS+ PE不会导致代谢性碱中毒，枸橼酸蓄积和高钙血症。在下机后半小时，多数离子钙水平恢复，只有2%患者离子钙＜0.7和27.27%患者出现枸橼酸蓄积。所有患者顺利完成NM抗凝的cALSS治疗，即使在血小板＜50×10⁹/L患者也没有发生新的出血事件。在cALSS治疗后患者血氨较前明显下降（-13.00 μmol/L，范围从-46.00 μmol/L至6.00 μmol/L），MELD评分也较前下降（1.60，范围从-4.54至1.14），P<0.05（图3）。最终80.39%患者接受肝移植治疗，19.61%患者死亡。

 

 

 

研究结论

 

本研究表明，NM抗凝剂在出血风险高的ALF和ACLF患者中是安全有效的。治疗前监测血小板和纤维蛋白原水平可能有助于确定合适的NM剂量。

 

该研究首次报道了通过外周血管通路使用奈莫司他抗凝离心式人工肝DPMAS联合PE模式治疗肝衰竭。该研究为注册临床试验，命名为CANAL研究（Centrifugal ALSS using NM Anticoagulation on Liver failure），CANAL为运河的意思，表示该研究开辟了新的治疗路径。奈莫司他的半衰期只有8分钟，没有肝毒性，经过血液和肝脏双通道代谢，是肝衰竭患者血液净化治疗理想的抗凝药物。但是，使用奈莫司他抗凝在离心式人工肝的应用未见报道，合适的抗凝剂量还需要摸索。该研究填补使用奈莫司他抗凝在离心式人工肝治疗领域的空白，有重要临床指导意义和应用价值。

 

 

参考文献：

1. Bajaj JS, Wong F, Kamath PS, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure. Am J Gastroenterol, 2022, 117(6):831-834.

2. Shingina A, Mukhtar N, Wakim-Fleming J, et al, Acute Liver Failure Guidelines. Am J Gastroenterol, 2023, 118(7): 1128-1153.

3. Li P, Liang X, Xu S, et al, A non-bioartificial liver support system combined with transplantation in HBV-related acute-on-chronic liver failure. Sci Rep, 2021, 11(1): 2975.

4. Saliba F, Bañares R, Larsen FS, et al, Artificial liver support in patients with liver failure: a modified DELPHI consensus of international experts. Intensive Care Med, 2022, 48(10): 1352-1367.

5. Larsen FS, Saliba F. Liver support systems and liver transplantation in acute liver failure. Liver Int, 2023, doi: 10.1111/liv.15633. Epub ahead of print.

6. Maiwall R, Bajpai M, Singh A, et al. Standard-Volume Plasma Exchange Improves Outcomes in Patients With Acute Liver Failure: A Randomized Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(4):e831-e854.

7. Wang L, Xu W, Zhu S, et al, Double Plasma Molecular Adsorption System with Sequential Low-dose Plasma Exchange in Patients with Hepatitis B Virus-related Acute-on-chronic Liver Failure: A Prospective Study. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11(4): 908-917.

8. Cheng S, Xu S, Guo J, et al, Risk Factors of Central Venous Catheter-Related Bloodstream Infection for Continuous Renal Replacement Therapy in Kidney Intensive Care Unit Patients. Blood Purif, 2019, 48(2): 175-182.

9. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis, 2023, 81(4):475-492.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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