编者按

尽管遗传代谢性肝病在临床上并不多见，但因其在遗传性代谢病中占有重要位置。近年来，随着基因诊断技术的长足进步，人们越来越重视遗传代谢性肝病的发病机制和临床诊治。在2024年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，本刊特邀请首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授和我们分享本届AASLD年会在遗传代谢性肝病领域涌现出的最新研究进展和热点趋势。

 

AASLD 2024遗传代谢性肝病领域之总体印象

 

郑素军教授：总体来看，本届AASLD遗传代谢性肝病相关研究，相较以往数量呈增高趋势。但也看到，儿童专家较多，成人肝病专家关注则相对不足。

 

首先，遗传代谢性肝病的研究范畴在不断扩大。例如门窦血管病（PSVD）是短端粒综合征常见的肝病表现；部分药物性胆汁淤积患者，可检出ABCB4或ABCB11等基因变异。积极开展二代测序，有助于揭示相应肝病的病理生理机制，发现潜在治疗、干预靶点。

 

其次，人工智能（AI）在肝病领域中的应用，已成为一种新趋势。针对包括遗传代谢性肝病在内的复杂肝病病例，研究显示ChatGPT-4o能够实现实时、准确、全面的评估，并给出诊断、管理的推荐意见，有望成为临床决策的有力支持工具。本届AASLD也设立了学术专场：Are we ready to ride the wave of artificial intelligence?

 

此外，基因治疗研究明显增长，有望进入研究的“黄金时代”。

 

遗传代谢性肝病领域最新进展

 

郑素军教授：从本届AASLD大会摘要或口头发言包括的病种上看，囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肝豆状核变性、多囊性肝病、alagille 综合征、PFIC相对较多，这可能与其临床相对多见相关。需指出的是，囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症在西方常见，我国罕见。

 

以下简单总结下我所关注到的上述部分疾病的一些临床或研究进展，并重点介绍下肝豆状核变性（该病我国常见）。

 

囊性纤维化：该病虽多见于儿童，也能见于成人。最近，囊性纤维化基金会委员会更新了“囊性纤维化筛查、评估和管理肝胆疾病的共识建议”，已发表于2024年Hepatology杂志上，以期通过早期发现、更加科学的监测和治疗，改善囊性纤维化的临床结局。需要关注的是，囊性纤维化有时可表现为非硬化性门脉高压。

 

α1抗胰蛋白酶缺乏症：AROAAT-2002 II期临床研究的数据显示，siRNA药物fazirisirna可以使得血清和肝脏中Z-AAT下降80%。来自德国Pavel Strnad教授的研究显示，fazirisirna治疗可逆转AATD所致的血浆蛋白组学紊乱，后者与细胞应激、炎症、凋亡和纤维化通路相关。

 

多囊肝：生长抑素类似物（somatostatin analogues）目前获批用于治疗多囊性肝病，但高达15%患者对治疗无应答。TGR5拮抗剂SBI-364可降低cAMP表达，临床前研究显示可抑制肝囊肿生长。

 

Alagille综合征：胆汁酸转运蛋白抑制剂（IBAT） 抑制剂Maralixibat在美国已经获批用于治疗≥3月龄Alagille综合征患者，以及≥5岁PFIC 胆汁淤积患者。同类药物odevixibat的III期临床试验显示了良好疗效和安全性，美国FDA已经批准其用于治疗≥12月龄Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒。有研究显示，Maralixibat与FXR激动剂联用对胆汁淤积有协同治疗作用。

 

肝豆状核变性（WD）：本届AASLD相关临床研究内容涉及诊断、治疗、监测、预后判断等。

 

基因诊断方面：高达25%患者临床虽明确诊断为WD，但未发现或只发现1个ATP7B致病变异。如何寻找另一个致病变异，值得关注和研究。有研究对来自欧美4个队列、符合标准的47例患者进行全基因组测序（WGS），并依次分析ATP7B基因、82个铜相关基因、与肝疾相关的213个基因。结果显示：ATP7B基因分析后25例得以解决，其中16例发现了ATP7B新变异，提示WGS有可能检测到ATP7B的结构变异和内含子区域变异。在仍未解决的病例中，扩大筛查未发现ATP7B外的新致病基因，应探讨是否存在甲基化/表观遗传变化等。

 

治疗药物方面：锌剂单药治疗失败主要原因是疗效不足。一项真实世界随访研究（中位数7年，0-27年)显示，71%患者单用锌剂初始或维持治疗，其中长期有效者不到45% 。ARBM-101又名Methanobactin-SB2（MB-SB2），由甲基孢囊菌产生和分泌，为选择性铜螯合剂，驱铜作用强，给药8天，2次/日，可使雄性暴发性WD大鼠完全恢复，是潜在新药。暴发性肝衰竭WD治疗方面：统一WD评定量表得分显示，71%（5/7）脑型患者肝移植后中枢神经系统状况改善；血浆置换治疗可显著提高NWI＞10患者90天无肝移植存活率。

 

可交换铜（Exchangeable copper，CuEX）可反映外周血游离铜水平，是监测铜稳态的新型生物标志物。一项西班牙研究发现，经长期抗铜治疗，高达57%患者CuEX水平低于目前指南推荐的正常范围，有必要重新定义参考值区间。

 

WD治疗管理：即使在欧美等西方国家，也存在明显差异，缺乏规范、统一。一项研究调查、比较美国加利福尼亚州与意大利临床医师药物选择后发现，针对肝型WD患者初始治疗：加利福尼亚州医师选用曲恩汀占47.4%，青霉胺 26.3%，螯合剂和锌剂联合10.5%，无单用锌剂；意大利医师选用青霉胺占85%、锌10%，无使用曲恩汀。针对脑型WD患者：加利福尼亚州医师选用青霉胺占38.9%，锌剂16.7%，曲恩汀11.1%，其他疗法22%；意大利选用青霉胺占55%，螯合剂和锌联合治疗20%，曲恩汀15%、锌盐10%。

 

临床医师仍有必要加强WD治疗、管理培训。美国耶鲁大学纽黑文医院一项研究显示，胃肠病/肝病临床医师对WD治疗和监测相关知识掌握不足，而继续医学教育（CME）提高了医师的水平和患者管理信心。

 

基础研究方面：David Waterman教授采用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统、CRISPR基因编辑技术，在人源化WD小鼠模型，可有效纠正ATP7B H1069Q、R778L变异；我国学者范建高教授报道了靶向磷酸鞘氨醇 （S1P）可缓解WD小鼠肝损伤；华瑞教授则报道了WD的代谢组学研究结果。

 

遗传代谢性肝病基因治疗研究的“黄金时代”

 

郑素军教授：本届大会令人印象深刻的是遗传代谢性肝病的基因治疗研究取得了快速发展。就像在20世纪引入抗生素一样，基因治疗等创新治疗技术正处于“黄金时代”。

 

肝脏是基因治疗良好的靶器官，例如肝细胞可利用内吞机制，促进基因进入肝细胞。具体可利用病毒、脂质纳米颗粒、糖化结合物（例如利用N-乙酰半乳糖胺）等载体实现靶向肝脏基因治疗。

 

基因治疗主要包括基因功能替代或增强（利用AAV等载体表达靶蛋白、脂质纳米颗粒-mRNA复合物表达相应靶蛋白）、基因修订或编辑（反义寡核苷酸/siRNA、CRISPR基因编辑技术等）。

 

目前已有共约17种反义寡核苷酸或siRNA药物获得FDA批准，其中以肝脏为靶向、相应疾病及药物包括：急性肝卟啉病（Givosiran, siRNA）、纯合子家族性高胆固醇血症（Mipomersen, 反义寡核苷酸）、 动脉硬化心血管疾病和杂合型家族性高胆固醇血症（inclisiran，siRNA）、家族性乳糜微粒血症综合征（Volanesorsen，反义寡核苷酸）、原发性高草酸尿1型（lumasiran, siRNA）、人类遗传性反式甲状腺素淀粉样变性（Inotersen，反义寡核苷酸；Patisiran，siRNA）等。

 

例如本届AASLD大会上报道，AAV作为基因治疗良好载体，针对crigler-najjar综合征的多中心、I/II期临床研究显示，在以5×1012vector genomes (vg) /kg单一静脉给药后，效果良好，患者基线胆红素平均水平为351±56 μmol/L，给药后至少78周后未接受光疗，第78周或第80周随访结束胆红素平均水平为149±33 μmol/L。相关研究发表在《新英格兰医学杂志》上。

 

如前所述，针对肝豆状核变性的CRISPR基因编辑技术，可有效纠正ATP7B H1069Q、R778L等常见位点突变；但考虑WD基因变异位点多，应进一步开发针对ATP7B某个区域片段的CRISPR基因编辑技术。

 

参会感想和收获

 

郑素军教授

首都医科大学附属北京佑安医院

 

非常荣幸的是，在本届AASLD大会上，我们团队在陈新月教授带领下，在乙肝临床治愈领域有三项研究被收录 [1-3]，得到了大会的肯定和认可，其中一项被评为“大会优秀壁报”（Abstract No.39）。

 

我还参加了名为“Clinical Utility of genomic analysis in the diagnosis and management of liver disease”的这样一个Meet the expert大会环节（需付费）。它是由该领域的权威教授设立相应主题、主导讨论，就某方面进行直接讨论和互动。这有助于直接解决临床和科研中的困惑，对于年轻学者尤其有帮助。大家围桌而坐，自由发言，气氛轻松而活泼。通过参加这个会议环节，让我对于成人不明原因肝病的基因分析，有了更深理解和体会。

 

参考文献：

1. PEGINTERFERON ALPHA-2B BASED ANTIVIRAL THERAPY AS AN EFFECTIVE TREATMENT OPTION FOR FUNCTIONAL CURE IN INACTIVE HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN CARRIERS: A PROSPECTIVE, MULTICENTER, RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. AASLD 2024 Abstract No.311

2. HIGHER CIRCULATING CCR7LOPD-1HI FOLLICULAR HELPER T CELLS AND LOWER HBCRAG INDICATE DURABLE CLINICAL CURE AFTER PEGIFN α-2B-BASED THERAPY IN PATIENTS WITH CHB. AASLD 2024 Abstract No.312

3. 32.2% OF INACTIVE HBSAG CARRIERS ACHIEVED CLINICAL CURE AT 48 WEEKS WITH PEGYLATED INTERFERON ALPHA2B THERAPY: A MULTICENTER REAL-WORLD STUDY (STARHB PROJECT IN CHINA) - 2-YEAR DATA UPDATE. AASLD 2024 Abstract No.399

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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