编者按

随着人们生活方式和饮食习惯的改变，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及其严重亚型——代谢相关脂肪性肝炎（MASH）疾病负担沉重、形势严峻，MASH的治疗仍存在诸多未被满足的临床需求。

 

近期，胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双靶激动剂在MASH治疗领域取得积极研究结果。今年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会公布了一项大型国际、双盲、II期临床试验结果，并同步在《新英格兰医学杂志》发表，该项研究提示了GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide在治疗MASH伴纤维化患者中的巨大潜力，引起了学界广泛关注（EASL重磅丨GCGR/GLP-1R双激动剂Survodutide再获突破：83%患者MASH改善，同类率先达成肝纤维化改善）。

 

2024年11月17日下午，在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，美国休斯敦卫理公会医院Mazen Noureddin教授口头报告了该项研究基于无创检查（NITs）报告的事后分析（大会报告编号：0094，大会摘要号：2647），结果显示，与安慰剂组相比，接受Survodutide治疗的MASH伴纤维化患者的肝脏脂肪含量、肝脏硬度、肝酶、肝纤维化等与肝组织学终点改善相关的无创生物标志物均获得显著改善。

 

 

研究背景

 

肝组织学检查一直以来被视作疾病诊断的“金”标准，在确认疾病病理类型、评估病情严重程度等方面具有重要作用。然而，由于它是一种有创检查，患者接受度不高，临床应用的比例相对较低。近年来，随着临床诊断技术的不断进步， NITs在MASH全程管理中的价值愈发突显，它不仅具有无创、简便、易行等优点，同时能够反映肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化程度，还可以预测主要不良肝脏结局，有助于MASH的早筛早诊早治。

 

因此，研究人员针对Survodutide在治疗MASH伴纤维化患者的Ⅱ期临床试验进行了事后分析，旨在通过NITs评估Survodutide在改善肝脏脂肪含量、肝脏炎症及肝纤维化等方面的作用。

 

该项Ⅱ期临床研究共纳入295例18至80岁、经活检证实患有MASH（NAS评分≥4）、肝纤维化（F1-F3期）且体重指数≥25 kg/m²的患者，随机分配至每周一次皮下注射安慰剂（PBO）或2.4 mg、4.8 mg或6.0 mg的Survodutide进行治疗（24周内逐步增加剂量）。主要终点为治疗48周后获得MASH组织学改善且无纤维化恶化（其MASH组织学改善定义为NAS评分降低≥2分且小叶炎症或气球样变评分降低≥1分）。关键次要终点和其他研究终点包括纤维化改善（纤维化分期降低≥1期）且无MASH恶化。

 

图1. 研究设计图

 

研究提示，48周治疗后，与安慰剂组（18.2%）相比，高达83.0%的受试者（实际治疗，具有配对活检数据的F1-F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗（4.8mg）实现主要终点MASH组织学改善且无纤维化恶化。64.5%的受试者（实际治疗，具有配对活检数据的F2/F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗后，实现肝纤维化改善且无MASH恶化。

 

此次公布的事后分析中评估的非侵入性指标包括：基于磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的肝脏脂肪含量（LFC）相对降低>30%、>50%和>70%的受试者比例；肝脏脂肪变性消退（LFC<5%，通过MRI-PDFF评估）伴或不伴丙氨酸转氨酶（ALT）降低（幅度>17 U/L）的受试者比例；增强型肝纤维化（ELF）评分的绝对变化；III型胶原前肽（Pro-C3）的相对变化；基于FibroScan评估的LFC相对降低>30%的受试者比例以及肝脏硬度值的绝对和相对变化。

 

研究结果

 

结果显示，在接受Survodutide治疗的患者中，LFC显著降低>30%、>50%和>70%的患者比例分别达到87.0%、78.2%和52.7%，而安慰剂组分别为19.7%、3.0%和0.0%（图2）。

 

图2. Survodutide治疗的患者较安慰剂组LFC显著降低

 

肝脏脂肪变性消退（LFC<5%，通过MRI-PDFF评估）且ALT降低>17 U/L的患者比例在Survodutide治疗组中最高达到45.7%，而安慰剂组为0.0%；而不伴ALT降低的单纯肝脏脂肪变性消退的患者比例在Survodutide治疗中最高达到54.3%，安慰剂组仍为0.0%（图3）。

 

图3. 伴或不伴ALT降低的肝脏脂肪变性消退的患者比例Survodutide治疗组显著高于安慰剂组

 

ELF评分的绝对变化在Survodutide治疗组最高达到-0.6，而安慰剂组为0.0（图4）；Pro-C3的相对变化在使用Survodutide的患者中最高达到-26.3%，而安慰剂组为5.5%（图5）。

 

图4. Survodutide治疗组和安慰剂组ELF评分的绝对变化

 

图5. Survodutide治疗组和安慰剂组Pro-C3的相对变化

 

基于FibroScan评估的LFC降低>30%在使用Survodutide的患者中最高达到28%，而安慰剂组为0.0%（图6）。肝脏硬度值的绝对（相对）变化在Survodutide治疗组中最高达到-5.09 kPa（-32.99%），而安慰剂组为-1.18 kPa（3.44%）（图7）。

 

图6. 基于FibroScan评估的LFC降低>30%的患者比例Survodutide治疗组显著高于安慰剂组

 

图7. Survodutide治疗组和安慰剂组肝脏硬度值的相对变化

 

研究结论

 

该项研究结果表明，接受Survodutide治疗的患者在肝脏脂肪含量、肝脏硬度、肝酶以及其他纤维化标志物ELF、Pro-C3等NITs指标方面均得以显著改善，而这些指标与肝组织学终点的改善密切相关，再次提示了Survodutide治疗MASH伴纤维化患者的临床获益潜力。

 

Noureddin教授介绍，后续将开展应用Survodutide治疗MASH患者的Ⅲ期临床试验。我们期待这些研究进一步验证其多维临床获益。

 

专家简介

 

钟碧慧 教授

中山大学附属第一医院

主任医师、博士生导师

中山大学附属第一医院东院消化内科 主任

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精肝学组 委员

广东省医学会肝脏病学分会脂肪肝学组 组长

广东省医学会肝脏病学分会 副主委

广东省健康管理学会脂肪肝专委会 主委

广东省临床医学学会脂肪肝专委会 主委

广东省肝病学会脂肪肝专委会 名誉主委

 

参考文献：Mazen Noureddin, Corinna Schoelch, Elisabetta Bugianesi, et al. Analysis of noninvasive liver biomarkers in a phase II trial of the glucagon and glp-1 receptor dual agonist survodutide in people with metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH) and fibrosis. AASLD 2024 Abstract 2647

 

SC-CN-16188

有效期至2025年11月24日

仅供相关医药专业人士进行医学科学交流

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

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