编者按

在科研的浩瀚星空中，研究者以他们的智慧和汗水，点亮了探索未知的明灯。这次，首都医科大学附属北京朝阳医院孙广永教授与他的得意门生、首都医科大学附属北京朝阳医院孙杰博士一同摘得APASL 2025 BEIJING Young Investigator Award（APASL青年研究者奖）桂冠，用他们的科研成果为我们揭示了肝脏疾病的全新视角。

 

这对免疫细胞研究领域的“师徒档”，不仅各自在自己的研究领域内深耕细作，更在此次评选中双双脱颖而出。让我们共同期待这对师徒在未来带给我们更多的惊喜，继续在科研的道路上披荆斩棘，绽放属于他们的光彩！

 

 

《国际肝病》

这次获奖研究的研究主要内容是什么？在研究过程中遇到的最大挑战是什么？对临床实践有怎样的意义？

 

孙广永教授

 

我这次获奖的研究主要围绕肝内的双阴T细胞（DNT细胞）展开，这是肝内一个主要的细胞亚群。在外周组织如脾脏、淋巴结中，该亚群比例较低，但在肝组织中比例较高，约占T细胞的10%。研究发现，过继转移健康肝脏内的DNT细胞至代谢相关脂肪性肝病（MASLD）小鼠体内，其能有效抑制肝内炎症反应，抑制MASLD发病。提示这群DNT细胞具有重要的免疫调节作用。

 

但在MASLD进程中，DNT细胞却存在存活及功能降低的现象，这有可能是加重MASLD发病的重要因素。基于此，我们对MASLD肝内DNT细胞免疫调节功能降低的机制进行了探索，发现MASLD肝脏内的异常脂代谢环境可能导致DNT细胞线粒体功能受损，影响其氧化磷酸化水平，进而下调免疫调节功能。通过转录组测序和代谢组学分析，我们发现线粒体功能受损会影响其组蛋白乙酰化水平，特别是使H3K9和H3K27乙酰化水平降低。而组蛋白乙酰化水平的降低又下调DNT细胞中关键免疫调节分子（如Prf1和GzmB）的表达，从而降低其免疫调节功能。

 

研究过程中，我们遇到的最大困难是DNT细胞在体内数量较少，如何获得足够数量的DNT细胞应用于后续免疫细胞治疗及分子生物学实验。在这里，我们经过多年的探索建立了成熟的DNT细胞体外扩增体系。在体外条件下，能够获得足够数量且功能高效的DNT细胞应用于后续细胞治疗，且已获得国家发明专利。

 

这项研究对临床实践的意义在于，为MASLD的治疗提供了新的潜在靶点。通过针对DNT细胞的线粒体功能和组蛋白乙酰化进行调控，可能开发出更有效的抗炎和免疫调节治疗方法，从而改善MASLD患者的预后。

 

孙杰

 

我的研究关注的是干扰素诱导跨膜蛋白1（IFITM1）在诱导自身免疫性肝炎（AIH）模型中的作用。我们发现IFITM1分子主要表达在肝内的自然杀伤T细胞（NKT细胞）上，且在抗原刺激后表达量明显上升。当敲除IFITM1分子后，诱导的AIH的严重程度显著减轻。

 

为了探究这一现象背后的原因，我们检测了肝内多种细胞的变化，发现NKT细胞的变化最为显著。进一步研究发现，敲除IFITM1后，NKT细胞的活化相关分子、细胞毒作用以及促炎细胞因子的表达均明显下调。通过单细胞测序，我们还发现IFITM1阳性和阴性的NKT细胞在线粒体能量代谢（如ATP合成和氧化磷酸化水平）方面存在明显差异，且IFITM1阳性细胞的AMPK信号通路被明显激活。这些发现也在小鼠实验中得到进一步证实。

 

总的来说，我们的研究表明IFITM1分子通过调控NKT细胞的线粒体功能增强其促炎效应，进而加重了的AIH的进展。这一研究不仅加深了对NKT细胞在自身免疫性肝病中作用的理解，还为临床诊疗提供了新的分子标志物和治疗靶点。

 

《国际肝病》

在研究过程中，是否有这样一个让您突然意识到“这条路走对了”的瞬间？当时的具体情境是怎样的？

 

孙广永教授

 

无论是我还是孙杰博士，我们的工作都主要围绕肝脏免疫展开，分别聚焦于肝脏免疫内的两个不同细胞亚群——DNT细胞和NKT细胞。DNT细胞作为一种相对小众的细胞类型（CD4阴性、CD8阴性），之前研究较少，我们在研究过程中遇到了不少困难，比如细胞数量少、研究资料匮乏等，需要自行摸索。

 

但近几年，关于DNT细胞的关注度逐渐增加，特别是在肿瘤治疗领域，相关研究不断涌现。例如，近期Cell、Cancer Discovery、Science Immunology等杂志上发表了多篇关于DNT细胞治疗肿瘤（尤其是血液瘤）的研究，甚至在急性髓系白血病的临床治疗实验中，DNT细胞治疗已取得良好效果。这些进展增强了我们继续研究DNT细胞在肝脏疾病及其他炎症相关疾病中作用的信心。

 

孙杰

 

我提供一个与老师不同的视角，我的“走对了”是指选择了正确的研究领域和指导老师。在硕士期间，我跟随导师朱志军教授从事肝脏移植方面的研究。在学习过程中，我了解到肝部分切除后肝脏体积的快速恢复、移植术后远期肝纤维化的发生、移植后淋巴系统增生性疾病的发生、肝脏移植相较于其他实体器官移植更容易的免疫耐受诱导等等这些临床上的“未解之谜”都与肝脏内独特的免疫环境息息相关，这让我对肝脏免疫领域产生了非常浓厚的兴趣。了解到孙广永教授在这一领域的优秀工作后，我选择了在博士阶段跟随他继续进行肝脏免疫方面的研究，我认为这是我整个研究历程中走对的第一步。

 

《国际肝病》

师生共同获得了这一奖项，可以说是喜上加喜。当得知获得APASL 2025青年研究者奖的那一刻，是什么样的心情？该奖项对您来说意味着什么？为接下来的科研工作带来了哪些动力？

 

孙广永教授

 

得知自己获奖的那一刻，我感到非常激动，但当看到我的学生孙杰也获奖时，我的心情更加激动。我们团队的主要研究方向是肝脏免疫调控，无论是DNT细胞还是NKT细胞，都与肝脏炎症密切相关。我们认为肝脏炎症是导致多种肝脏疾病发病及加重的关键因素，因此通过免疫调控抑制肝脏炎症，有望为肝脏疾病的治疗提供新的策略，并有助于开发出衡量肝脏炎症程度的诊断标志物。

 

这个奖项不仅对我们团队是一种极大的肯定，也为我们未来的研究提供了强大的动力。它让我们更加坚信，通过调控肝内炎症反应来抑制或延缓肝脏疾病的发生发展，是一条充满希望的研究路径。

 

孙杰

 

我得知获奖消息是在一个周六，当时我正在实验室加班。看到邮箱里的获奖通知，我感到非常高兴，第一时间就告诉了我的导师孙广永教授。这个奖项对我来说，不仅是对我过去努力的肯定，也是对我研究方向的一种鼓励。它让我觉得，之前为了实验熬过的夜、修过的稿都没有白费。

 

这个奖项也让我更加确信，免疫与代谢的相互作用是一个值得深入研究的热点领域。未来，我将继续围绕肝内免疫细胞在各种疾病过程中的代谢变化，开展更深入的研究工作。

 

研究者简介

 

孙广永

首都医科大学附属附属北京朝阳医院

首都医科大学附属北京朝阳医院研究员，副教授，博士生导师。主要从事肝脏疾病的免疫学发病机制、免疫干预治疗研究。以第一/通讯作者在Cell Rep Med、Cell Rep (2018, 2023)、Nat Commun、Sci Bull等杂志发表SCI论文二十余篇。参与编写论著1部。获国家发明专利四项。先后主持国家自然科学基金项目3项，北京市自然科学基金面上项目2项，其它局级、院级课题6项。入选北京市“凤凰计划”青年人才、北京市医管中心“青苗”计划人才，首都医科大学优秀青年人才等项目。美国肝病学会青年研究学者，亚太肝病学会青年研究学者，北京免疫学会青年研究学者。Frontiers in Immunology 杂志Review Editor，北京慢性病防治与健康教育研究会糖尿病专业委员会委员，国家自然科学基金通讯评审专家。

 

孙杰

首都医科大学附属附属北京朝阳医院

首都医科大学附属附属北京朝阳医院博士研究生。研究方向为肝脏疾病的免疫调控。发表SCI论文7篇，其中以第一作者身份发表SCI论文2篇。