肝纤维化是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）进展为失代偿期肝硬化及肝癌的核心病理环节，其逆转至今仍是临床面临的重大挑战。传统观点认为，肝星状细胞（HSCs）的活化是纤维化形成的最终执行步骤，而巨噬细胞在其中主要起调控作用。然而，巨噬细胞的高度异质性及其在疾病不同阶段的功能转换，使得针对该群体的治疗靶点难以精确锁定。尤其令人困惑的是，核受体PPARγ在肝细胞和HSC中通常被视为代谢调节和抗纤维化的“保护性因子”，但其激动剂在临床治疗MASLD相关纤维化时疗效有限且存在不确定性。这种矛盾提示，PPARγ在不同肝脏细胞类型，特别是免疫细胞中的功能认知存在显著空白。

近日，南方科技大学医学院王艺瑾教授团队与温州医科大学附属第一医院郑明华教授团队联合在JHEP Reports上发表题为“CD36–PPARγ–SPP1 axis mediates hepatocyte–macrophage coordination to drive MASLD-related liver fibrosis”的研究论文。该研究首次系统阐明了巨噬细胞表面受体CD36通过介导肝细胞-巨噬细胞间的脂质转移，激活PPARγ–SPP1信号轴，进而推动HSCs活化和肝纤维化的全新机制，并揭示了靶向该轴线的协同治疗潜力。

文章发表封图

(doi: 10.1016/j.jhepr.2026.101745. )

研究团队发现，在脂肪肝环境中，髓系来源的巨噬细胞可以通过膜蛋白CD36主动摄取肝细胞来源脂质，进而分化为脂质相关巨噬细胞（LAMs），并发生代谢与表型重塑。最具颠覆性的发现是，PPARγ在LAMs中被脂质激活后，并非发挥其经典的抗炎或代谢改善作用，而是入核直接结合于促纤维化因子SPP1（骨桥蛋白）的启动子区域，上调其转录与分泌。分泌至微环境中的SPP1进而作为强力激活信号，通过整合素受体作用于HSCs，诱导其转化为活化的肌成纤维细胞，大量合成细胞外基质，直接推动纤维化进程。该机制在多种小鼠模型及人类肝组织样本中均得到验证，且该通路的激活程度与患者肝纤维化分期呈显著正相关。

该研究的另一关键创新，在于其并未局限于机制层面的解析，而是基于一个核心的理论矛盾——PPARγ在HSCs中发挥抗纤维化作用，却在LAMs中呈现促纤维化效应，提出了具有明确转化价值的协同靶向策略。研究团队首创性地提出了“优势细胞双靶点”协同治疗策略，其核心在于进行细胞层面的精准干预。

• 靶向巨噬细胞：使用CD36抑制剂从源头阻断肝细胞向巨噬细胞的脂质输送，从而特异性抑制LAMs中促纤维化的PPARγ-SPP1信号轴。
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• 保护肝星状细胞：联合使用PPARγ激动剂，旨在选择性增强HSCs中PPARγ的活化，巩固其静息或抗纤维化表型。

尤为关键的是，研究发现CD36抑制可使巨噬细胞对PPARγ激动剂“脱敏”，从而在联合用药时，能够将激动剂的效应“导向”至HSCs，最大化其有益作用，同时规避其在巨噬细胞中的有害效应。

在临床前动物模型中，这种联合方案展现出显著的协同抗纤维化疗效，效果优于任一单药治疗。

研究机制图

（图表源自文献）

临床应用前景：CD36-PPARγ-SPP1轴的活性与MASLD患者肝纤维化分期显著相关，具备作为评估疾病进展的潜在分子标志物的临床可行性。其次，该研究精准锚定巨噬细胞CD36及其下游PPARγ-SPP1信号通路，为抗纤维化药物研发提供了全新的、机制明确的干预靶点。研究提出的“双靶点细胞特异性协同”策略，立足于PPARγ在肝星状细胞与脂质相关巨噬细胞之间功能矛盾的机制异质性，突破了传统单一靶点干预的局限，标志着肝纤维化治疗正从经验性组合向机制驱动下的精准联合治疗范式演进。

注：南方科技大学王艺瑾教授和温州医科大学附属第一医院郑明华教授为本文共同通讯作者。南方科技大学戴哲为该论文第一作者。

原文链接：Dai Z, Liu X, Liang Y, et al. CD36-PPARγ-SPP1 axis mediates hepatocyte-macrophage coordination to drive MASLD-related liver fibrosis. JHEP Rep. 2026 Jan 27;8(4):101745.

通讯作者

王艺瑾

南方科技大学副教授，研究员，博士生导师。长期从事感染及代谢性肝脏疾病免疫调节机制研究，以第一/通讯作者在 Science Advances, Lancet Respiratory Medicine，Gastroenterology，Journal of Hepatology，Hepatology，EBioMedicine, Metabolism等权威期刊发表论文40余篇；入选2022全球前2%科学家榜单；相关成果多次获得欧洲、亚太肝病年会青年科学家奖。主持国家自然科学基金3项，省部级课题5项。 获北京市科技新星、广东省珠江人才、深圳市海外高层次人才。牵头成立了中国戊型肝炎研究协作组(CCSHE)，并牵头发布《中国戊型病毒性肝炎院内筛查管理流程专家共识（2023年版）》。

通讯作者

郑明华

温州医科大学附属第一医院感染内科肝病中心主任医师、教授、博士生导师。长期致力于脂肪肝的流行病学与发病机制研究，平台发展态势良好，积淀深厚，与国内外相关团队深度合作且有较高知名度。在Nature、Cell、Science、Science Translational Medicine、Nature Review Gastroenterology Hepatology、Nature Review Nephrology、Nature Review Endocrinology、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology、Gastroenterology、Lancet Gastroenterology & hepatology等刊物发表或合作发表相关工作，H指数72。牵头编写脂肪肝国际多学科专家共识4项，参编脂肪肝国际专家共识/指南2项（全球及亚太指南），及中国2024版“代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南”。

第一作者

戴哲

生物学在读博士研究生，就读于南方科技大学医学院。主要研究方向为通过空间、单细胞多组学技术开展肝脏代谢性疾病的基础和转化研究。以第一作者在Metabolism, JHEP reports, Journal of Cellular Physiology, Cells等期刊发表多篇SCI论文。相关成果多次被亚太肝病年会、欧洲肝病年会选为口头报告并获Travel Award。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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