编者按：2026年4月22日至25日，第35届亚太肝脏研究学会（APASL）年会在横跨亚欧两洲的土耳其·伊斯坦布尔盛大召开。当前MAFLD已超越病毒性肝炎成为全球第一大慢性肝病[1]，如何应对这一严峻的公共卫生挑战已成为全球肝病专家的共同课题。会议传递出的核心信息之一是：MAFLD是由多重因素引发的系统性紊乱，“全链条”干预正成为突破MAFLD治疗瓶颈的关键。

然而，临床现实的痛点依然鲜明：MAFLD不仅患病率持续攀升，还常与肥胖、2型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病交织共存，形成复杂的共病负担。令人遗憾的是，现有治疗手段十分有限，传统单靶点药物制剂，难以从根本上逆转疾病进程。在此背景下，全球首个获批超重/肥胖适应症的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂——玛仕度肽（Mazdutide），凭借其独树一帜的“疏-堵结合”机制，为MAFLD的治疗格局注入了变革性力量，有望填补这一长期存在的临床空白。本期特邀请中国医科大学附属第一医院医院李异玲教授，为广大同道带来MAFLD领域的前沿洞察，以及基于双靶点机制的“全链条”干预新策略的深度解析。

理论破局 从“二次打击”到“多重打击”的系统风暴

长久以来，临床医生习惯于用“二次打击”理论来解释MAFLD：“第一次打击”是肝脏脂肪堆积（脂肪变性），“第二次打击”是炎症和氧化应激导致的肝损伤（肝炎和纤维化）[2,3]。然而，APASL 2026的病理生理前沿报告指出，这一线性模型已无法解释MAFLD复杂的自然史及其与多器官损害的关联。

日本大阪公立大学Norifumi Kawada教授在报告中指出，医学界正逐渐形成一项关键共识：MAFLD并非局限于肝脏的局部病变，而是由胰岛素抵抗（IR）和脂毒性共同触发的、涉及多器官的“系统性风暴”[4,5]。这一“多重打击”假说整合了代谢、遗传、表观遗传及环境等多维因素，创新性地提出了“脂肪-肌肉-肝肠轴”概念，其核心病理生理逻辑可归纳为以下三个关键环节：

始动环节：IR导致外周组织（如骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的摄取利用出现障碍，继发高胰岛素血症并促使大量游离脂肪酸（FFA）释放入血，为肝脏脂毒性蓄积提供了物质基础。

核心损伤阶段：过量的 FFA 在肝细胞内异常沉积，诱发氧化应激、线粒体功能障碍及内质网应激，直接驱动肝细胞损伤与炎症启动。

级联放大效应：一方面，持续的脂毒性和内质网应激促使免疫细胞（如Kupffer 细胞和巨噬细胞）向促炎表型极化，最终激活肝星状细胞（HSCs）；活化的HSCs转化为肌成纤维细胞并大量分泌胶原，推动肝纤维化乃至肝硬化进程。另一方面，受损的肝脏作为“代谢中枢”，释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-6）及异常代谢产物进入循环，对心脏、肾脏及血管等远端器官产生“溢出效应”，形成恶性循环。

综上所述，MAFLD的病理生理机制构成了一个跨越脂肪组织、肝脏、肠道及遗传背景的多系统调控网络。此外，个体遗传差异（如PNPLA3、TM6SF2基因多态性）及激素因素（如绝经后雌激素水平下降）亦会显著影响疾病表型[6,7]。上述复杂性提示，仅依赖传统的单点干预模式已难以奏效，临床亟需一种能够同时阻断上游代谢异常与下游肝脏损伤的“全链条”治疗方案。

机制创新 双靶点玛仕度肽“疏-堵”之道

在此背景下，GLP-1/GCG双受体激动剂——玛仕度肽凭借其独特的双靶点机制，高度契合“多重打击”理论。一方面，玛仕度肽通过GLP-1受体激动发挥上游“控源”与中枢调控作用，改善胰岛素抵抗，从源头上纠正高胰岛素血症，减少游离脂肪酸（FFA）向肝脏的输送；同时，其通过作用于下丘脑食欲中枢，有效增加饱腹感、抑制摄食行为，实现显著的体重减轻[8,9]。另一方面，通过GCG受体激动实现下游“清存”与肝脏重塑，促进脂肪酸氧化并抑制脂质合成，加速肝内脂质清除并改善纤维化，提高肝细胞存活率；同时可以增加肾小球滤过和水的重吸收，降低胃肠道蠕动，间接促进脂肪组织的脂肪分解[10-16]。二者协同构建“疏-堵结合”的系统保护体系，全面覆盖MAFLD“多重打击”病理生理过程，突破单靶点疗效局限，为肝脏及心肾等多器官提供系统性保护（表1）。

表1. MAFLD“多重打击”机制与玛仕度肽的对应干预

数据破晓 来自III期研究的临床实证

多项临床研究数据为玛仕度肽的“全链条”获益提供了坚实的证据支持：

01

肝脏获益：肝脏脂肪平均降幅超80%

在中国超重/肥胖人群中进行的III期临床研究——GLORY-1证实，玛仕度肽可显著降低肝脏脂肪含量（LFC）。在基线LFC≥10%的受试者中，治疗48周后，玛仕度肽6mg组LFC较基线平均降幅高达80.2%，77.3%的受试者实现脂肪肝完全消退（肝脏脂肪含量<5%）[17]。

02

体重管理：60周减重达20%

作为全球首个获批肥胖适应症的GCG/GLP-1双靶药物，玛仕度肽在体重管理上展现显著优势。

GLORY-1研究：玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，体重较基线百分比变化的均值分别为-12.05%、-14.84%，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达73.5%、82.8%[17]。

GLORY-2研究：在BMI≥30kg/m²的中重度肥胖人群中，玛仕度肽9mg组治疗60周后，总人群平均体重降幅达到18.55%。在不合并T2DM的单纯性肥胖受试者中，这一数字更是高达20.08%，近半数（48.7%）患者体重下降超过20%[18]。

DREAMS-3研究：在玛仕度肽与司美格鲁肽的头对头III期临床研究中，玛仕度肽在主要研究终点，即降糖和减重复合获益显著优于司美格鲁肽。第32周时，玛仕度肽组HbA1c<7.0%且体重较基线下降≥10%的受试者比例为48.0%，达标率显著高于司美格鲁肽组（21.0%，P<0.0001）；玛仕度肽组和司美格鲁肽组体重较基线平均百分比降幅分别为10.29%和6.00%（P<0.05）[19]。

03

全方位代谢改善与多器官保护

GLORY-1研究显示，玛仕度肽显著改善了血压、血脂、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸及谷丙转氨酶（ALT）等一系列心血管代谢风险指标[17]。这种系统性的改善，正是应对MAFLD“多重打击”特征的联合策略。

此外，GLP-1受体激动剂类药物在心血管和肾脏保护方面的获益已得到广泛认可。一项纳入21项随机对照试验、共99,599例患者的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂可显著降低全因死亡率、心血管死亡率和主要心血管不良事件（MACE）风险[20]。

契合前沿 写入“糖肝共管”共识

2024年5月，国际权威肝病期刊Hepatology杂志首次发表了有关“糖肝共管”（Diabetes and Liver In Multimorbidity，DLIM）的长篇综述[21]。中国糖尿病肝脏病共管行动计划发起人滕皋军院士、美国权威肝病学家Rohit Loomba教授、欧洲权威内分泌学家Cyrielle Caussy教授为本文共同作者。

2026年1月，我国发布《2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病多学科管理专家共识(2026版)》（以下简称：共识）[22]，指出：T2DM与MAFLD密切相关，二者在病理生理上相互影响，显著增加肝脏及肝外不良事件风险，多学科管理是改善T2DM合并MASLD患者长期预后、提升综合医疗管理质量的关键。

值得一提的是，作为全球首个获批超重/肥胖适应症的GCG/GLP-1双靶减重药，玛仕度肽已被写入“共识”，成为指导临床实践的重要依据[22]。从合并症管理的角度来看，玛仕度肽高度契合了当前国际前沿的“糖肝共管”理念，其临床价值在于打破了传统“单病单治”的局限，为合并肥胖、T2DM的MAFLD患者提供了全新的“代谢调控+肝脏保护+多器官获益”协同策略，真正做到了“一箭双雕”。

写在最后

从 APASL 2026 的会场前沿之声到最新的专家共识，医学领域对 MAFLD 的管理范式已发生根本性转变——治疗视野不再局限于肝脏本身，而是必须从单一靶点走向系统干预的“糖肝共管”时代。在此背景下，玛仕度肽凭借其独特的双靶点创新设计，精准切入MAFLD“多重打击”的病理生理轴心，实现从上游代谢源头到下游脏器损伤的全链条干预，达成肝、心、肾及代谢指标的系统获益。展望未来，随着临床研究的进一步深入，以及联合疗法、精准治疗的深入探索，玛仕度肽有望为广大MAFLD患者带来福音。

参考文献：

1.中国医药生物技术协会慢病管理分会, 中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会, 中华医学会全科医学分会, 等. 代谢相关脂肪性肝病基层诊疗与管理指南（2025年）. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(5): 422-433.

2.Lee KC ,Wu PS ,Lin HC . Pathogenesis and treatment of non-alcoholic steatohepatitis and its fibrosis. Clin Mol Hepatol, 2023,29(1):77-98.

3.Guo X ,Yin X ,Liu Z ,et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) pathogenesis and natural products for prevention and treatment. Int J Mol Sci, 2022,23(24):15489.

4.Reinson T, Bilson J, Childs C, et al. Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease: mechanisms, diagnosis, and management in adults. BMJ Med. 2026 Mar 31;5(1):e002038.

5.Romanos M, Garcia Cordova JM, Villamarin J, et al. Obesity and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A Literature Review on Pathophysiology and Treatment. Diabetes Obes Metab. 2026 Apr 6. doi: 10.1111/dom.70659. Epub ahead of print.

6.Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40:1461–5. 10.1038/ng.257

7.Meroni M, Longo M, Fracanzani AL, et al. MBOAT7 down-regulation by genetic and environmental factors predisposes to MAFLD. EBioMedicine 2020;57:102866. 10.1016/j.ebiom.2020.102866

8.Shah M, Vella A. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord. 2014 Sep;15(3):181-7. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.

9.Sánchez-Garrido MA, Brandt SJ, Clemmensen C, et al. GLP-1/glucagon receptor co-agonism for treatment of obesity. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861.

10.Conceição-Furber E, Coskun T, Sloop KW, et al. Is Glucagon Receptor Activation the Thermogenic Solution for Treating Obesity? Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 25;13:868037.

11.Kleinert M, Sachs S, Habegger KM, et al. Glucagon Regulation of Energy Expenditure. Int J Mol Sci. 2019 Oct 30;20(21):5407.

12.Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2037-2048.

13.Hope DCD, Vincent ML, Tan TMM. Striking the Balance: GLP-1/Glucagon Co-Agonism as a Treatment Strategy for Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Sep 8;12:735019

14.Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metab. 2014;3（3）:241-251. doi:10.1016/j.molmet.2013.12.001

15.Habegger KM, Heppner KM, Geary N, et al. The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):689-97.

16.Malavazos AE, Iacobellis G, Dozio E, et al. Human epicardial adipose tissue expresses glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon, and glucagon-like peptide-1 receptors as potential targets of pleiotropic therapies. Eur J Prev Cardiol. 2023 Jun 1;30(8):680-693.

17.Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-weekly mazdutide in Chinese adults with obesity or overweight. N Engl J Med, 2025, 392(22): 2215-2225.

18.https://mp.weixin.qq.com/s/X-gWXmWdqg0fM0Mj9-4Zag

19.https://innoventbio.com/#/news/654

20.Galli M, Benenati S, Laudani C, et al. Cardiovascular Effects and Tolerability of GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-Analysis of 99,599 Patients. J Am Coll Cardiol. 2025 Nov 18;86(20):1805-1819.

21.Qi X, Li J, Caussy C, et al. Epidemiology, screening, and co-management of type 2 diabetes mellitus and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Hepatology. 2026 Mar 1;83(3):661-678.

22.中华医学会健康管理学分会, 中华中医药学会肝胆病分会, 肝脏健康联盟(CHESS). (2026). 2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病多学科管理专家共识(2026版). 中华医学杂志, 106(04), 305–320.

专家简介

李异玲 教授

中国医科大学附属第一医院

主任医师、博士研究生导师

中国医科大学附属第一医院消化内科、内镜中心主任

中华医学会消化病学分会 委员

辽宁省医学会消化病学分会 主任委员

辽宁省医学会肝病学分会 副主任委员

“兴辽英才计划”领军医学名家

（来源：《国际肝病》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。