幽门螺杆菌（Hp）是我国流行率极高的慢性致病菌，不仅可诱发慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病，还与神经系统、自身免疫、代谢类等全身系统疾病密切相关。随着国内 Hp 诊疗指南持续更新，铋剂四联方案成为临床主流根除方案，多药联用模式在显著提升根除率的同时，其导致的药物性肝损伤（DILI）也成为临床上重点关注的安全问题。在第十届药物性肝损伤跨域联合学术会议上，中山大学附属第一医院曾志荣教授、庄晓君教授围绕 Hp 感染危害、指南演变、根除药物安全性、肝损伤机制及分层防控策略开展专题分享。本刊特将内容整理成文，系统梳理 Hp 根除全流程的药物性肝损伤管理要点，为临床医师规范用药、处置不良反应提供参考。

幽门螺杆菌感染的危害与国内诊疗指南演变

流行病学与临床研究显示，Hp感染与上百种疾病存在关联，整体可划分为风险相关、保护性相关、双向关联三大类[1]。除慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等核心胃肠疾病外，Hp还参与阿尔茨海默病、自身免疫性甲状腺炎、糖尿病、动脉粥样硬化等全身疾病的发生发展。长期Hp定植会持续诱发慢性炎症，扰乱人体免疫与代谢平衡，对全身健康造成持续影响。我国不同地区、不同民族的Hp检出率在30%~80%之间，地域差异明显，感染人群基数庞大，推进规范化筛查与根除工作具有重要公共卫生意义。

国内Hp诊疗体系历经二十余年持续迭代，诊疗理念、检测技术与用药方案不断完善。1999年海南会议发布首版共识，奠定规范化诊疗基础；2003年安徽桐城会议完善检测标准、诊断依据与根除适应症[2]。2012年共识针对萎缩性胃炎、早期胃肿瘤术后等特殊人群制定方案，证实根除Hp可延缓胃黏膜病变、降低胃癌风险[3]。2017年共识明确Hp胃炎属于感染性疾病，更新了诊疗理念[4]。2022年国内指南正式推广铋剂四联14天疗法，纳入PPI与新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）两类抑酸药，确定多组抗生素搭配方案，有效应对耐药问题[5]。该方案虽疗效突出，但多药联用会加重肝脏代谢负担，药物性肝损伤（DILI）也成为临床需要重点关注的问题。

Hp根除常用药物分类及肝损伤风险特征

2.1

质子泵抑制剂（PPI）

PPI是应用四十余年的经典抑酸药物，也是Hp根除的基础用药，整体安全性良好。临床数据显示，PPI所致显著药物性肝损伤发生率不足1%，损伤类型以肝细胞型为主，胆汁淤积型、混合型损伤较为少见，绝大多数患者停药后肝功能可自行恢复。PPI相关肝损伤多为特异质性反应，发病机制包含药物代谢异常、特异质性免疫反应、肠-肝轴功能紊乱等。慢性肝病、长期饮酒、同时联用多种药物的人群，肝脏耐受能力下降，使用PPI时肝损伤风险会明显升高。

2.2

2.2钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）

P-CAB为新型抑酸药，与PPI作用机制差异显著。胃壁细胞上的H⁺/K⁺-ATP酶（质子泵）在分泌胃酸时，需要K⁺作为交换离子才能将H⁺泵出到胃腔；而P-CAB正是通过竞争性阻断K⁺内流，直接抑制胃酸分泌的终末环节（图1）。自1982年首个钾泵抑制剂合成以来，多个候选药物因肝毒性、疗效不足或心脏安全性问题相继中止研发，直到2015年伏诺拉生（Vonoprazan）成功上市，才实现了这类药物的临床突破，为强效抑酸治疗提供了全新选择[6-7]。

图1. 钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）与PPI比较（来自讲者PPT）

一项研究[8]通过24小时胃内pH监测对比了伏诺拉生（20mg）与兰索拉唑（30mg）的抑酸效果，结果显示，无论是单次给药（第1天）还是连续给药（第7天），伏诺拉生均能更快、更稳定地将胃内pH维持在4以上，抑酸效果显著优于兰索拉唑，为Hp根除治疗提供了更稳定的胃酸抑制环境。

多项Meta分析[9-10]结果一致证实，基于钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的幽门螺杆菌根除方案，整体根除率显著高于传统质子泵抑制剂（PPI）方案。其中一项纳入19项研究共7023名患者的荟萃分析[9]显示，P-CAB方案的根除率相对风险（RR）为1.12（95%CI：1.04~1.22），疗效优势在一线治疗中尤为突出。另一项纳入77项研究（含24项随机对照研究，共44162例患者）的Meta分析[10]进一步验证了伏诺拉生方案的优势，无论是三联还是四联疗法，其根除率均显著优于PPI方案（P<0.00001），为P-CAB在Hp根除治疗中的临床应用提供了强有力的循证医学证据。

韩国一项覆盖5000万人口的真实世界研究[11]显示，替戈拉生等P-CAB药物的肝毒性整体低于多数PPI，仅奥美拉唑风险略低于该类药物。P-CAB类药物虽以强效抑酸为核心优势，但在临床应用中仍需关注药物性肝损伤（DILI）这一潜在安全性问题。P-CAB相关DILI发生率极低，约为0.3%，临床以肝细胞型损伤为主，胆汁淤积型或混合型少见，多数患者停药后肝功能可自行好转。其发生机制主要涉及药物代谢途径、特异质性免疫反应及肠-肝轴紊乱等，风险因素则包括用药时机、疗程、联合用药等药物相关因素，以及慢性肝病/肝硬化、酒精摄入等宿主相关因素，提示临床在使用P-CAB时需对高危患者加强肝功能监测，确保用药安全。

2.3

临床常用抗生素

抗生素是诱发DILI的主要药物，不同品种风险特点各不相同。阿莫西林单药肝损伤罕见，多为轻度超敏反应；克拉霉素短期用药肝损伤发生率为1%~2%，易引发胆汁淤积或混合型损伤，还会抑制CYP3A4酶，与他汀、钙拮抗剂联用时易发生药物相互作用。甲硝唑肝损伤极少见，但用药期间饮酒会引发双硫仑样反应，极易与肝损伤症状混淆。

四环素易造成线粒体损伤与脂肪代谢紊乱，妊娠、肾功能不全人群需慎用；左氧氟沙星短期肝损伤发生率为2%~5%，老年、QT间期异常人群风险更高；呋喃唑酮虽病例不多，但损伤程度较重，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者严禁使用。整体来看，抗生素相关肝损伤多与超敏、线粒体损伤、氧化应激相关，药物联用会进一步放大毒性。

2.4

铋剂

铋剂是四联方案的核心药物，经大量临床验证，其本身肝毒性极低，在多药联用体系中几乎不会单独诱发肝损伤，是根除方案中安全性最高的组分。

Hp 根除治疗中 DILI 的临床难点与发病机制

Hp标准疗程为10~14天，短疗程并不代表无肝损伤风险，DILI可发生在疗程中或停药后，多药联用的毒性叠加，进一步提升了诊疗难度。临床主要存在四大难点：一是四联药物作用机制各异，发生肝损伤后难以快速定位致病药物；二是国内脂肪肝、病毒性肝炎患者众多，基线肝功能异常增加了DILI鉴别难度；三是部分患者因肝损伤中断治疗，二次根除的方案选择缺乏统一标准；四是药物相互作用易形成毒性叠加，加重肝脏损伤。

Hp相关DILI是药物、宿主、环境多因素共同作用的结果。药物代谢活化、线粒体损伤、胆汁酸紊乱、免疫炎症放大是核心发病机制；患者年龄、遗传背景、既往肝损伤史、基础肝病、饮酒等因素，都会降低肝脏耐受能力（图2）。

图2. Hp根除药物相关DILI机制复杂

其中药物相互作用风险尤为突出，多种药物联用会改变代谢速率、升高血药浓度，显著提升肝损伤概率。综合临床数据，Hp四联疗法肝功能异常发生率为0.3%~7.1%。一项针对四联疗法的研究[12]显示，四联方案轻度转氨酶升高发生率约10.0%，合并非酒精性脂肪肝人群可达30.0%。一项纳入163例慢性肝病（肝硬化和慢性肝炎）患者的研究[13]显示，PPI三联方案整体不良反应轻微，未出现严重肝损伤。

Hp相关DILI的分层管理与全程处置策略

4.1

Hp根除治疗前：DILI人群风险分层

结合年龄、基础疾病、用药史及既往肝损伤情况，可将患者分为常规、中等、高风险以及暂缓治疗四个层级，并制定差异化评估方案。常规健康青壮年无需强制检测肝功能，仅做好用药宣教与禁酒提醒；老年、合并脂肪肝、长期联用慢性病药物的中等风险人群，治疗前需完善全套肝功能检查；慢性肝炎、肝硬化、有DILI病史的高风险人群，需加查凝血功能、白蛋白，评估肝脏储备能力；失代偿期肝硬化、不明黄疸患者，需先处理基础肝病，暂缓Hp根除。

4.2

肝病或高危患者:Hp根除治疗方案选择的原则

针对肝病或肝病高危人群开展幽门螺杆菌（Hp）根除治疗，可遵循四项核心方案选择原则：首先要先判断根除治疗的紧迫性，消化性溃疡、胃病术后、MALT淋巴瘤、计划长期使用NSAID/抗栓药物的患者，进行Hp根除的获益会更为明确；其次需优先避开已知存在用药风险的药物，既往出现过药物性肝损伤、黄疸、明确药物过敏或严重药物相互作用的患者，不可再次使用同类药物；第三要减少药物间的相互作用，选用含克拉霉素、唑诺酮的方案前需核查患者的慢病用药情况，必要时调整慢病用药或者更换Hp根除方案；最后要设定完善的监测计划，明确告知患者随访复查的时间、停药的触发条件以及紧急就医的相关指征，全方位保障这类特殊人群的用药安全与根除疗效。

4.3

治疗期间及停药后监测及应急处置

临床实行分层监测，拒绝一刀切。常规人群无不适则无需反复复查；中等、高风险人群建议在治疗第7~14天复查肝功能。疗程结束停药后1~2周，对指标异常、存在症状的患者随访复查；治疗满4周，在验证Hp根除结果的同时，完成肝脏安全复盘。

一旦确诊DILI，需立即停用全部根除药物，全面检查肝功能、胆红素、凝血功能，并鉴别病毒性肝炎、胆道疾病等其他病因。轻症患者每3~7天复查肝功能；出现黄疸、凝血异常等重症表现时，及时转诊肝病专科。诊疗中需记录可疑药物，为后续治疗提供依据。

若患者存在明确根除指征，需待肝功能完全恢复后再启动二次治疗。方案调整需规避可疑药物，优先选择低肝毒性、低相互作用的抗生素，有条件者结合药敏试验选药，并加密监测频次。若非获益远大于风险，不建议对DILI高危人群反复开展根除治疗。

4.4

DILI风险管理

药物性肝损伤（DILI）的风险管理应贯穿幽门螺杆菌根除治疗全程。处方前，需全面评估患者过敏史、既往DILI史、慢性肝病及近期肝功能、抗生素暴露史与CYP酶相关相互作用用药。处方时，需明确告知患者疗程与依从性要求，列明肝功能异常的停药信号，为高危患者安排复查计划，并完整记录根除方案与剂量。一旦发现肝功能异常，应立即停用可疑药物，评估损伤严重程度并排除其他病因，待肝功能恢复后再重新设计根除方案，以此最大限度降低肝损伤风险，保障治疗安全。

总 结

Hp感染可累及全身多系统，规范根除治疗是保障大众健康的重要举措。历经多年发展，铋剂四联14天疗法成为国内标准方案。该方案整体DILI发生率偏低，常规人群用药安全可控，但老年、慢性肝病、多重用药等特殊人群仍是高危群体，需要重点监护。

药物性肝损伤由多重因素共同引发，多药联用与药物相互作用会进一步增加风险。临床需将DILI风险管理贯穿治疗全程：治疗前做好风险分层与基线评估，治疗中落实分层动态监测，发生损伤后规范处置，恢复后科学调整二次方案。坚持疗效与安全并重，通过系统化管理，在保证Hp根除效果的同时，最大限度保护患者肝脏，让Hp根除治疗更加规范安全。

参考文献：

[1] Santos MLC, et al. WJG 2020;26(28):4076-4093.

[2] 中华医学会消化病学分会。中华内科杂志，2004,43 (4).

[3] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组。中华消化杂志，2012,32 (10).

[4] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组。中华消化杂志，2017,37 (6).

[5] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组。中华消化杂志，2022,42 (11).

[6] Inatomi N, et al. Pharmacol Ther. 2016;168:12-22.

[7] Otake K, et al. Adv Ther. 2016;33(7):1140-1157.

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[10] Benito BM, et al. Helicobacter. 2024;29(6):e13148.

[11] Feldman PR, et al. Front Med (Lausanne). 2023;9:1076356.

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[13] Calvet X, et al. Dig Liver Dis. 2009;41(2):134-140.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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