近日，南京大学、医药生物技术全国重点实验室吴旭东教授、徐强教授，东南大学易宏伟副教授和江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）朱传龙教授团队在肝脏疾病研究领域取得重要进展，首次证实来源于肠道的产酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens, BA）及其代谢物1-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（O-LysoPE）能够促进肝脏免疫检查点Qa-1b：NKG2a表达，进而抑制过度炎症反应，改善自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）的组织损伤，修复机体免疫失衡。相关研究成果于2026年6月在Nature Communications杂志（中科院一区TOP，影响因子18.1，Nature旗下综合性子刊）发表。南京大学生科院博士生徐梦怡为第一作者，南京大学、医药生物技术全国重点实验室吴旭东教授、徐强教授，东南大学医学院易宏伟副教授和江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）朱传龙教授为本文通讯作者。

AIH是一种慢性进行性肝脏自身免疫性疾病，其主要特征包括自身抗体阳性、血清转氨酶及免疫球蛋白G水平升高，以及组织学上可见的界面性肝炎。若病情持续进展，AIH可发展为肝硬化，导致肝衰竭而需要接受肝移植。目前，AIH的标准治疗方案为糖皮质激素（泼尼松龙或布地奈德）单用或联合硫唑嘌呤。该方案可使约65%–80%的患者获得缓解，但仍有近三分之一的患者应答不完全或无应答，同时，许多患者需长期乃至终身接受激素治疗，由此带来的显著副作用成为临床难题，上述局限凸显了开发替代治疗策略的迫切性。虽然糖皮质激素不可或缺，但探索非激素依赖的维持治疗方案同样至关重要。作者提出未来AIH治疗的发展方向，应从广泛的免疫抑制转向靶向性的特异性免疫调节，以期获得更加高效安全的治疗选择。

健康肝脏具有独特的免疫调节功能，表现为强大的免疫耐受性，肝实质细胞的体积相对较大并且数量众多，在肝脏的免疫耐受中具有重要的作用。而当发生AIH时，肝脏本身的免疫耐受功能失调，过度活化的CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞大量增殖并攻击肝实质细胞，导致坏死性炎症反应。AIH临床上常呈复发–缓解交替的病程，部分患者在急性肝损伤发作后可出现部分缓解，提示疾病进程中可能存在内源性免疫修复机制。作者在本文中深入研究了肝脏免疫耐受的新机制，有望为缓解自身免疫性肝损伤提供新的治疗思路。

本文采用了刀豆蛋白A（Con A）诱导的急性AIH模型以及CYP2D6腺病毒诱导的慢性AIH模型进行研究。实验结果显示，Con A诱导的急性AIH模型小鼠在48小时内表现出显著的自我修复能力，而经抗生素混合物（ABX）处理后，该自愈能力被明显阻断。基于菌群测序和代谢组学联合分析，作者发现产酸拟杆菌（BA）及其代谢物1-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（O-LysoPE）分别在AIH小鼠的粪便、肝门静脉以及肝脏组织中水平升高；并且回补实验证实，回输Con A组粪便、回输BA菌或者给予O-LysoPE均可显著改善Con A和CYP2D6诱导的急、慢性AIH，抑制活化T淋巴细胞浸润，修复肝组织损伤，提示BA菌及其代谢产物O-LysoPE即为AIH小鼠发生自愈的关键因素。同时，研究团队收集了AIH病人的血液和粪便样本，检测结果显示，AIH病人粪便样本中的BA菌含量下降，病人血液和粪便样本中的O-LysoPE同样水平较低且与疾病的严重程度呈负相关。这一结果说明，临床上AIH病人并无自愈现象可能与体内低水平的BA菌和O-LysoPE有关，而补充O-LysoPE具有潜在抗AIH的功效。

接下来，作者分析了O-LysoPE改善AIH的靶细胞和分子机制。结果显示，O-LysoPE对活化T淋巴细胞的直接抑制作用微弱，但在肝实质细胞与T淋巴细胞的混合体系中，O-LysoPE能够显著抑制T细胞的活化。因此推测O-LysoPE改善AIH的靶细胞主要是肝实质细胞。转录组和单细胞测序进一步揭示，相比于AIH模型组，给予O-LysoPE能够显著上调小鼠肝脏的免疫检查点Qa-1b（位于肝实质细胞，对应于人类为HLA-E蛋白）: NKG2a（位于T淋巴细胞）。首次证实了肝实质细胞的Qa-1b通过结合其抑制性配体，即位于T细胞上的NKG2a，实现对活化T细胞的抑制作用，且O-LysoPE能够增强这一免疫检查点的效应，进而修复AIH的免疫失衡。随后，通过蛋白质飞行质谱检定了肝实质细胞中O-LysoPE的主要靶蛋白为磷脂结合蛋白Pebp1，O-LysoPE促进Pebp1磷酸化活化下游转录因子Creb1，进而增强Creb1对H2t23（Qa-1b mRNA）的转录，进而增强肝细胞介导的免疫抑制效应。值得关注的是，O-LysoPE对Creb1的转录调控具有环境依赖性：仅在高度炎症环境下（例如AIH），O-LysoPE选择性上调肝细胞中Creb1对Qa-1b的转录，增强其与T细胞抑制性配体Nkg2a的结合，从而在Con A诱导的急性肝炎模型中发挥免疫抑制作用；而在高脂环境下，O-LysoPE则主要促进Creb1对脂质合成基因的转录。

本研究以恢复AIH肝脏的免疫耐受为核心，提出“肝实质细胞驱动的主动免疫抑制”这一概念，揭示肝实质细胞在严重自身免疫性炎症状态下通过主动机制实现有效“自我修复”，从而促进肝功能恢复和免疫稳态重建的新路径，并且证实磷脂代谢产物O-LysoPE具备自身免疫性肝炎的药物开发价值。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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