编者按：在中国肝炎防治基金会主办的2025年世界肝炎日宣传大会暨消除肝炎危害行动大会上，北京大学基础医学院鲁凤民教授深入剖析了免疫重建在治愈慢性乙型肝炎（CHB）中的关键作用及面临的主要挑战。鲁凤民教授从免疫学角度系统阐述了CHB难以治愈的核心机制，并探讨了当前治疗策略的局限性及未来发展方向。《国际肝病》特别邀请鲁教授就这一重要议题进行深度解读。

《国际肝病》：当前我国CHB的疾病负担仍然沉重，临床治愈仍是重大挑战。您能否从免疫学角度，谈谈CHB难以实现免疫重建和功能性治愈的核心原因？

鲁凤民教授：这个问题确实切中了CHB治疗的关键难点。我国目前仍有约7800万慢性HBV感染者，其中2000万-3000万为CHB患者，由HBV导致的肝硬化和肝癌比例分别高达77%和84%。尽管抗病毒治疗已取得显著进展，但临床治愈率仍不理想。

从自然感染过程来看，免疫应答发挥着决定性作用。成年人感染HBV后慢性化率仅为5%左右，多数表现为隐性感染或急性自限性感染；而母婴传播或婴幼儿期感染者的慢性化率则高达90%以上。这提示我们，感染时的免疫系统成熟度至关重要。

HBV的致病机制并非直接细胞病变效应，而是宿主免疫系统与病毒相互作用导致的免疫病理损伤。具体来说，当免疫系统攻击被感染的肝细胞时，会造成肝损伤并触发代偿性再生。在这个过程中，那些整合了HBV DNA的肝细胞会获得增殖优势。值得注意的是，HBV DNA整合可能破坏宿主抑癌基因或激活癌基因，这不仅增加了肝癌风险，还会形成表达HBsAg的克隆性细胞集落。目前的核苷（酸）类药物（NA）对这些整合的病毒DNA基本无效，因此需要强大的免疫应答来清除。

CHB迁延不愈的原因并非完全缺乏抗病毒免疫，即使在免疫耐受期也存在一定程度的免疫应答，但这种应答过于微弱，不足以完全控制和清除病毒。长期持续的病毒和抗原暴露会导致HBV特异性免疫细胞的功能耗竭。此外，肝脏作为特殊的免疫器官，其抗原递呈机制也值得关注。被HBV感染的肝细胞虽然可以通过MHC-I分子激活CD8+T细胞，但只能诱导其增殖而无法分化为具有杀伤功能的效应细胞，形成所谓的"无效免疫应答"。

综合来看，要实现CHB的功能性治愈，必须解决三个关键问题：首先，需要通过有效的抗病毒治疗显著降低病毒负荷；其次，要重建多功能性的HBV特异性T细胞应答；最后，还要克服病毒变异带来的免疫逃逸问题。其中，免疫重建是获得临床治愈的核心环节，但是必须在病毒载量得到有效控制的前提下才能实现。

《国际肝病》：您在报告中提到Peg-IFNα等免疫调节剂在部分患者中效果有限，主要受限于宿主免疫应答受损。新型免疫疗法（如PD-1抑制剂或T细胞激活剂）是否有希望实现这方面的提升？

鲁凤民教授：Peg-IFNα通过激活JAK-STAT信号通路，诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达，产生广谱抗病毒效应。然而，这种作用受到SOCS蛋白等负反馈调节机制的限制。当ISGs表达增加时，SOCS家族蛋白也会相应上调，从而抑制JAK-STAT通路的持续激活。

关于PD-1抑制剂等新型免疫治疗手段，近期涌现出一系列颇具价值的科研发现。多项研究数据表明，在HBsAg水平低于100 IU/mL的患者群体中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗可在12 - 24个月的时间跨度内，使HBsAg清除率提升至约20%。然而，当我们对这些研究数据进行深度剖析后发现，此类药物的作用主要体现为“加速”那些原本就具备自发HBsAg清除倾向患者的清除进程，而在提升整体患者人群的最终HBsAg清除率方面，并未展现出显著效果。举例而言，在长达5年的随访观察期内，接受PD-1抑制剂治疗的患者组与对照组相比，其累计HBsAg清除率并未呈现出统计学上的显著差异。

这种现象可能与免疫检查点分子的生物学特性有关。PD-1的上调本身是机体防止免疫过度激活的保护机制，其抑制剂虽然可以暂时增强T细胞功能，但对于那些已经深度耗竭的HBV特异性T细胞克隆可能作用有限。此外，PD-1抑制剂的作用是全身性的，而肝脏局部特殊的免疫微环境（如肝窦内皮细胞介导的免疫抑制）可能限制了其效果。

因此，未来更有前景的方向可能是开发更具靶向性的免疫调节策略，例如：联合使用免疫调节剂来恢复T细胞功能；或者开发HBV抗原特异性的TCR-T细胞疗法。这些方法有望更精准地重建抗HBV免疫应答，同时减少全身免疫激活带来的副作用。

《国际肝病》：研究发现HBV突变（如核心蛋白变异）会逃避免疫识别。在追求临床治愈时，是否应考虑基于患者的病毒突变特征和免疫状态制定个体化方案？目前是否有相关探索？

鲁凤民教授：HBV核心蛋白的突变确实是一个值得重点关注的问题。我们的研究发现，在免疫压力下，核心蛋白区域的突变率可高达71.9%，远高于其他病毒蛋白。这些突变可以使病毒逃逸T细胞的识别，同时保持其复制能力。例如，BCP/PC区的突变（如1762/1764和1896位点）不仅能减少HBeAg表达，帮助病毒逃避免疫监视，还能通过增强rcDNA合成维持cccDNA池的稳定，从而促进慢性感染的持续。

目前关于病毒突变与治疗反应的关系，已有一些初步探索。早期的研究显示，某些特定突变可能影响NA或干扰素的治疗效果。然而，在临床治愈方面，还缺乏系统的研究数据。我们注意到，当宿主对核心蛋白的免疫应答很强时，病毒往往会在编码core蛋白的核心区积累适应性突变，这些突变会改变抗原表位，使得原有的特异性T细胞无法有效识别。

这一发现对CHB的临床治愈策略有重要启示：如果我们只是简单地增强现有的HBV特异性免疫应答，可能对那些已经发生逃逸突变的病毒株效果有限。因此，未来的个体化治疗策略可能需要综合考虑患者的病毒突变谱和免疫状态特征。例如，对于核心区突变株感染的患者，可能需要联合使用能够激发针对新表位的免疫应答的治疗性疫苗。

目前，该领域的研究尚处于探索阶段，虽已取得一定进展，但仍有诸多未知领域亟待深入挖掘。值得一提的是，去年发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一项关于Xalnesiran（一种小干扰RNA，即siRNA药物）的II期临床试验结果，为我们提供了极具价值的启示与方向指引。该研究显示，持续抑制病毒蛋白表达可以使部分患者HBsAg水平显著下降，但要实现真正的临床治愈，仍需联合免疫调节治疗。这进一步印证了"先控制病毒，再重建免疫"的序贯治疗策略的重要性。展望未来，我们需要全面剖析病毒变异特征与免疫治疗效应之间的内在关联，进而精准探索并优化基于病毒变异特征的免疫治疗策略，为提升相关疾病临床治疗效果提供坚实的理论依据和实践指导。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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