国际肝病 发表时间：2026/11/7 13:04:53 浏览量：217
编者按
在慢性乙型肝炎（CHB）防治进入“功能性治愈”时代的当下，临床医生面临的核心挑战已从“如何抑制病毒”转向“如何精准识别高危人群”与“如何安全停药”等议题。AASLD 2026年会期间，本刊特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王晖教授精选出CHB领域四项重磅研究进行深度解读，正是针对这些痛点给出了极具启发性的答案。
HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合入宿主基因组的HBV DNA（iDNA）均可产生HBsAg，但不同疾病状态下肝内病毒转录的细胞间差异尚不清楚。该研究采用单细胞等量样本分析9例慢性乙型肝炎患者的肝组织，包括接受核苷（酸）类似物治疗者3例、未治疗HBeAg阴性者3例及未治疗HBeAg阳性者3例。研究从肝组织分离150～300个单细胞等量样本，利用数字PCR测定HBV DNA、cccDNA及不同位置的HBV RNA，并以相关转录指数探索其来源。其中特别利用5′端HBV RNA与cccDNA的比值衡量cccDNA转录活跃程度，并通过中段与3′端HBV RNA的比值辅助判断S转录本是否可能来自整合DNA。研究希望观察不同治疗状态和HBeAg状态下，感染细胞比例、单细胞病毒转录与外周血指标的对应关系。
三组血浆HBV DNA分别为≤2、4～6和7～9 log10 IU/mL，肝内感染细胞比例分别为14%～28%、37%～60%和97%～100%。感染细胞比例与血浆HBV DNA显著相关（r=0.915，P=0.0005）；发生cccDNA转录的细胞比例及平均每细胞cccDNA转录指数也与血浆HBV DNA相关（r分别为0.884、0.772）。未治疗HBeAg阳性组每细胞病毒DNA、RNA及cccDNA转录指数显著更高（P=0.0001）；未治疗HBeAg阴性组虽有部分细胞检出较高水平的病毒指标，但总体与治疗组差异未达统计学显著性。另一方面，产生S转录本的细胞比例与血浆HBsAg相关（r=0.824），而平均每细胞iDNA转录指数与HBsAg未见相关。研究提示，血浆HBV DNA较好反映肝内cccDNA转录活动，HBsAg水平则不能直接区分其转录模板来源。
研究点评
这项研究把传统外周血病毒学指标与肝内细胞水平的HBV转录活动联系起来，过去评估抗病毒疗效主要依赖HBV DNA和HBsAg等血液指标，但病毒复制受抑制、HBsAg减少和肝内病毒模板消失并非同一概念。研究发现，血浆HBV DNA与cccDNA转录相关，而HBsAg与产生S转录本的细胞比例相关，提示两类指标反映的是不同层面的病毒活动。这有助于解释为何部分患者在HBV DNA受到长期抑制后仍持续表达HBsAg，也为功能性治愈研究提出了更具体的机制问题。在评价以HBsAg下降为目标的新型药物时，需要考虑不同转录来源可能造成的血清学表现差异，避免用单一指标替代对肝内病毒活动的全面判断。
值得注意的是，未治疗HBeAg阳性组表现出更高的肝内转录活性，但研究中治疗状态与HBeAg状态交织，不能由组间差异直接得出治疗本身使单细胞cccDNA转录降低的因果结论。此外，样本仅有9例，且采用单细胞等量组织样本分析；肝组织异质性、取样偏差及个体差异都可能影响相关性估计。区分cccDNA与iDNA来源的转录指数也属于间接判断，不能据此精确计算整合DNA对HBsAg的贡献比例。
临床上，这项结果更适合帮助理解生物标志物的局限，而非立即改变检测或停药标准。今后需在更大、不同疾病阶段的患者队列中开展纵向验证，并结合直接识别转录来源的技术，观察新型治疗干预前后的变化。只有进一步明确血清指标与肝内病毒储存和转录状态的对应关系，才能为治愈性治疗的疗效评价建立更可靠的依据。研究也说明，开展机制研究与发展可及的临床标志物应同步推进。
代谢异常是否增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌（HCC）风险，仍是临床关注的问题。本研究报告了一项基于肝活检的回顾性纵向队列研究，筛查2010—2024年的1920例患者，最终纳入1333例HBsAg阳性患者。其中833例合并至少一项心脏代谢危险因素，被定义为“代谢性乙型肝炎”（Met-B）组；其余500例为单纯HBV组。研究排除了基线已患HCC、显著饮酒及合并感染等情况，并重点比较两组患者的肝组织学表现、抗病毒相关结局以及随访期间新发肝癌的情况。研究人群来自接受过肝活检的患者，因此能够结合病理学改变分析代谢异常与肝病进展之间的联系。研究还比较了胆管反应和胆汁淤积性损伤等病理特征。
Met-B组糖尿病、高血压、血脂异常和肝硬化比例分别为57.7%、42.9%、75.4%和31.5%，肝活检显示其肝纤维化、脂肪性肝炎及炎症活动更为明显。与单纯HBV组相比，Met-B组病毒学应答率为50.1% vs 68.2%，生化学应答率为55.5% vs 77.6%，HBsAg清除率为3.5% vs 7.2%，功能性治愈比例为2.0% vs 5.8%，均较低。两组随访时间分别为8.0年和10.6年，Met-B组发生HCC的比例为17.2%（143/833），单纯HBV组为7.2%（36/500），风险比为2.24（95%CI：1.55～3.23）。多因素分析提示脂肪性肝炎（校正风险比10.11）、糖尿病（1.57）、肝纤维化及部分肿瘤相关指标与HCC发生独立相关。研究提示，在HBV管理中有必要将代谢和组织学信息纳入风险评估。
研究点评
这项研究提醒我们，慢性乙肝患者的长期结局不能只看病毒是否受到控制。随着糖尿病、肥胖和血脂异常等问题在临床中日益常见，HBV感染与代谢危险因素并存的情况值得重视。研究不仅比较了病毒学和血清学结局，还结合肝活检观察纤维化、脂肪性肝炎等变化，使代谢风险与肝脏损伤之间的联系有了组织学层面的支持。尤其是Met-B组HCC发生比例较高，提示对合并代谢异常的患者应加强综合风险识别。尤其不能因为HBV DNA得到控制，就忽略长期存在的组织损伤与其他危险因素。对于已经伴有较重纤维化或糖尿病的患者，单纯追求病毒学指标改善仍不足以覆盖全部管理目标。
研究将至少一种心脏代谢危险因素作为Met-B定义，并不意味着每位患者均患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病。Met-B组在基线时已有更重的代谢疾病和肝硬化负担，两组随访时间也不同；即使经过统计学调整，回顾性研究仍可能存在选择偏倚及残余混杂。因此，不能直接认为代谢异常导致抗病毒药物疗效降低，更不能把观察到的HCC风险差异全部归因于某一种代谢因素。摘要中报告的AFP、PIVKA-II等指标与HCC相关，也不能据此认定其具有致癌作用。
从临床实践看，规范抗病毒治疗仍是基础，同时应重视血糖、血脂、体重及肝纤维化评估，并按照患者综合风险开展HCC监测。今后需要前瞻性研究进一步明确：哪些代谢因素对风险分层具有独立增量价值，以及控制这些因素能否真正降低HCC发生率。这比简单将患者贴上“代谢性乙肝”标签更有临床意义。
部分HBeAg阴性慢性HBV感染者的HBV DNA和ALT未达到抗病毒治疗标准，仍可能发生肝细胞癌（HCC）。该研究基于全球RADICAL协作队列，分析按2025年EASL指南中病毒载量及转氨酶条件未达到治疗标准、且无肝硬化的HBeAg阴性患者，评估基线肝脏硬度测量值（LSM）预测肝癌风险的能力。旨在为未达到治疗标准者提供额外的风险分层依据。
研究纳入2542例患者，中位年龄43岁，男性占48%，亚洲患者占45%。基线转氨酶中位数为25 U/L，病毒载量为2.8 log10 IU/mL，肝脏硬度值为4.8 kPa；中位随访7.8年。总体10年肝癌累积发生率为0.3%。肝脏硬度值＞7 kPa与肝癌发生显著相关（HR=14.8，95%CI：3.5～62，P＜0.001）；肝脏硬度值≤7 kPa和＞7 kPa患者的10年肝癌累积发生率分别为0.1%和2.4%。
根据入组后首年实验室指标，研究将1262例患者划为“灰区”，其余归为HBeAg阴性慢性HBV感染状态。研究对后者的判定要求包括无显著纤维化、转氨酶持续≤40 U/L及病毒载量＜2000 IU/mL；不符合该状态定义者则归入灰区。其中64%表现为病毒载量≥2000 IU/mL且转氨酶≤40 U/L，24%表现为病毒载量＜2000 IU/mL但转氨酶＞40 U/L，另有13%出现病毒量或转氨酶波动。灰区患者中，肝脏硬度值＞7 kPa者（149例）的10年肝癌累积发生率为3.4%，而肝脏硬度值≤7 kPa者为0.2%。研究因此提示，在长期随访管理中，肝脏硬度值可补充传统病毒学和生化学指标，识别需要进一步评估的潜在高风险患者。
研究点评
这项研究针对临床实践中常见的管理难题：患者尚未达到基于HBV DNA和ALT的治疗标准，是否就意味着肝癌风险很低？研究发现，即使没有肝硬化，基线LSM偏高者的HCC发生风险仍明显增加，说明单靠一次或一段时间的ALT、HBV DNA结果，可能不足以全面反映长期风险。LSM从肝脏损伤和纤维化维度提供补充信息，对于反复处于“灰区”的患者尤其具有参考意义。相比单纯依据实验室结果分类，将LSM纳入评估有助于提醒临床医生关注可能已经存在的肝组织损伤，避免把暂时未达治疗标准误认为无需继续观察。
但应同时关注相对风险与绝对风险。研究报告LSM＞7 kPa的风险比达到14.8，而全队列10年HCC累积发生率仅0.3%，LSM＞7 kPa组为2.4%。如果只强调风险比，容易高估个体面临的实际风险。其置信区间较宽，也提示估计存在不确定性。由于研究主要报告风险预测结果，尚不能判断将LSM应用于常规管理是否能够改善患者的最终结局。此外，LSM并非纤维化的特异性指标，测量结果可能受到肝脏炎症等因素影响，单次超过7 kPa并不能直接等同于明确的病理分期。
因此，7 kPa应被理解为本研究人群中的风险提示界值，而不能简单变成所有慢性乙肝患者的统一治疗起点。该分析也没有证明，针对LSM＞7 kPa而提前启动抗病毒治疗就能够降低HCC发生率。临床上仍应结合年龄、家族史、ALT与HBV DNA的动态变化、肝纤维化证据及其他危险因素综合判断。未来需要独立队列验证这一阈值，并进一步研究LSM加入现有风险模型后，能否带来真正有价值的患者重新分层和临床获益。对接近阈值者，复测并综合其他无创指标可能更加稳妥。
低水平HBsAg是慢性乙型肝炎患者发生HBsAg清除的重要预测因素，但在已经处于低HBsAg水平的人群中，是否仍存在其他预测因素尚不明确。该SIGNAL队列研究，纳入2010—2022年间至少有一次定量HBsAg≥0.05 IU/mL记录的8239例患者，并分析HBsAg曾至少一次≤100 IU/mL或≤10 IU/mL、同时HBV DNA≤1000 IU/mL的亚组，不限制治疗状态和感染阶段。研究采用生存分析比较不同分层患者的HBsAg清除结局，因此5年累积概率并不等同于整个随访期间清除人数所占比例。研究中的低HBsAg状态只需至少一次达到相应阈值，不要求患者持续保持该水平。
总体队列平均年龄48岁，81%为亚洲患者，76%为HBeAg阴性，7%存在肝硬化；平均HBsAg为2.6 log10 IU/mL，HBV DNA为3.4 log10 IU/mL。平均随访6.1年，558例发生HBsAg清除，5年累积清除概率为3.3%。在2230例HBsAg≤100 IU/mL且HBV DNA≤1000 IU/mL患者中，522例发生清除，5年累积概率为19%；亚洲人群和肝硬化均与较低的清除概率相关，调整后风险比均为0.7。该亚组平均年龄54岁，90%为HBeAg阴性，13%存在肝硬化，平均随访7.4年。
在1288例HBsAg≤10 IU/mL且HBV DNA≤1000 IU/mL患者中，516例发生清除，5年累积概率达到40%。在这一更低HBsAg亚组中，调整后的回归分析未发现其他仍有统计学显著性的临床预测因素。研究提示，HBsAg定量水平不仅能区分不同清除概率，也有助于为功能性治愈策略的研究对象选择提供依据，也为进一步研究极低水平表面抗原人群的预后提供线索。
研究点评
研究将“低HBsAg”进一步细分为不同层次，并采用较大样本队列观察其后续清除结局。总体人群与低HBsAg亚组的5年累积清除概率存在明显差别，尤其当HBsAg≤10 IU/mL、HBV DNA≤1000 IU/mL时，清除概率达到40%，说明定量HBsAg对判断疾病转归具有重要参考意义。在与患者沟通长期预期、设计治愈性治疗研究时，这种分层思路比单纯判断HBsAg阳性或阴性更具信息量。尤其值得关注的是，低水平表面抗原本身并不等于已经实现功能性治愈，只有明确达到清除结局，才能讨论下一阶段的监测和管理策略。
研究还发现，在HBsAg≤100 IU/mL的患者中，亚洲人群和肝硬化与较低的清除概率相关；但在≤10 IU/mL亚组，调整后未再发现显著的额外预测因素。这并不意味着肝硬化等因素对其他临床结局不重要，也不能把人群差异直接解释为固有生物学差异。特别需要强调的是，研究仅要求患者曾至少一次达到相应HBsAg阈值，并未要求长期维持，且纳入了不同治疗状态和感染阶段的患者。因此，5年累积清除概率不是某位患者一次检测后的确定性预测，更不能直接视为未治疗患者的自然清除率。治疗暴露、疾病阶段以及患者达到低值之前的变化过程，都可能影响这项观察性结果的解释。
对于临床决策，低HBsAg仍需结合HBV DNA、ALT、肝纤维化及既往治疗情况动态判断，不能仅凭一次检测结果决定停药或减少HCC监测。摘要尚未充分报告清除持续性以及治疗背景对结果的影响。未来有必要结合HBsAg变化轨迹、治疗暴露和更细化的病毒学指标，验证哪些患者最有可能获得稳定、持久的HBsAg清除，并据此优化治愈策略的研究设计，同时通过独立人群验证预测能力。
专家简介
王晖 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科副主任，主任医师、博士生导师
上海医学会感染病分会主任委员
上海医师协会感染病分会副会长
上海市中西医结合学会传染病分会副主任委员
上海市中医药学会肝病分会常委
中华医学会感染病学分会常委
中华预防医学会感染病防控分会常委
中国教育协会肝病分会委员
中国中西医结合学会肝病分会委员
（来源：《国际肝病》编辑部）
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