前言

 

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

 

本期主要介绍人工肝支持系统的发展，并对其疗效进行重点讨论；探讨如何对肝衰竭患者进行个体化人工肝治疗。最后，对本月（2019.11.21～2019.12.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

 

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关于作者：

 

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的HBV高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，德国Essen大学医学院博士后。湖北医药学院生物医学研究所所长，“楚天学者计划”内科学楚天学子，湖北省新世纪高层次人才工程人选，湖北省政府专项津贴专家。中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国医师协会整合感染病防控与管理专业委员会委员、全国疑难及重症肝病协作组委员。主要从事慢性肝病的基因治疗和免疫调节治疗研究。发表论文120余篇，其中SCI论文36 篇，包括Front Immunol.、Antiviral Res.、J Virol.等。以第一完成人获湖北省科技进步三等奖2项。主持或参与国家自然基金、“十三五”传染病重大专项、湖北省创新团队等40余项课题。

 

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主题评述

 

肝衰竭的病理生理特点是肝细胞大块/亚大块坏死，残存肝细胞不足以完成肝脏的功能。人工肝支持系统（artificial liver support system, ALSS）通过体外机械、理化和生物反应装置，在清除有害物质的同时补充必需成分，短时间内稳定机体内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或作为肝衰竭患者接受肝移植治疗的桥梁。

 

ALSS分为非生物型、生物型及混合型，其中非生物型人工肝（Non-bioartificial liver support systems, NBALs）通过置换、吸附、透析、滤过等方法清除有害代谢产物并补充凝血因子等必需成分，已在临床广泛应用（表1）。生物型人工肝（bioartificial liver support systems, BALs）尚处于临床试验阶段（表2）。本文重点介绍常用的NBALs治疗模式，并探讨如何对肝衰竭患者进行个体化人工肝治疗。

 

表1.非生物型人工肝（NBALs）发展简史

 

表2.目前在研的生物型人工肝（BALs）项目

 

壹

 

NBALs常用技术的原理、临床应用

 

国内常用的NBALs治疗模式有血浆置换（plasma exchange, PE）、血浆透析滤过（Plasma diafiltration, PDF）、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorption system, DPMAS）、血液灌流等（Hemoperfusion, HP），以及以PE 为基础的NBALs组合模式。分子吸附再循环系统（molecular absorbent recycling system, MARS）、Prometheus系统等则在国外应用较多。

 

表3.各种非生物型人工肝（NBALs）技术的原理及优劣

 

贰

 

肝衰竭不同病情的个体化NBALs方案

 

肝衰竭患者在疾病的不同阶段器官衰竭类型和数量不同，临床病情迥异，结合生化指标及临床实际情况选择合适的人工肝模式，形成个体化、可调节的人工肝治疗组合是当前发展的方向。在开始应用NBALs治疗时，须从肝衰竭病因、病情及分期、血浆的可及性，以及患者的经济条件等方面综合考虑，选择合适的治疗模式（表4）。

 

表4.针对肝衰竭不同病情的个体化NBALs组合方案

 

叁

 

ALSS治疗肝衰竭疗效

 

目前关于NBALs能否改善肝衰竭预后的研究结果并不完全一致。Andreas等曾在欧洲7国，10家大学医院进行一项前瞻性研究发现，Prometheus系统并不能改善ACLF患者短期预后，但可以明显提高MELD＞30分的ACLF患者90天生存率（48% vs. 9%），延长其生存时间（中位生存期：44d vs. 16d）。

 

有Meta分析显示NBALs可降低ACLF患者短期病死率。一项meta分析纳入了25个RCT，包含738名ALF和1040名ACLF的成年患者，结果发现NBALs能够降低肝衰竭患者16%的死亡率，尤其是对ACLF作用更显著。

 

一项多中心的前瞻性研究采用高容量PE（8～12L血浆/次，连续3次）治疗ALF，提高总体住院生存率（58.7% vs. 47.8%），显著降低SIRS和SOFA评分，改善ALF患者预后。

 

各种研究结果的差异可能与样本量、肝衰竭患者病情严重程度、肝移植时机等有关，仍然需要更多大样本RCT来进一步证实。

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018年版)[J].临床肝胆病杂志, 2019, 35(1): 38-44. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

 

[2]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（2016年版）[J].中华临床感染病杂志, 2016, 9(2): 97-103. doi : 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.02.001.

 

[3] Wu, C., Zhu, Y., & Yu, M. Serum Metabonomics Analysis of Liver Failure Treated by Nonbioartificial Liver Support Systems. Canadian journal of gastroenterology & hepatology, 2018, 4; 2018:2586052. doi: 10.1155/2018/2586052.

 

[4]程芝灵,孙桂香,林辉, 等.血浆置换治疗肝衰竭临床疗效和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2015,15(6):664-671. doi: 10.7507/1672-2531.20150111.

 

[5]Chen JJ, Huang JR, Yang Q, et al．Plasma exchange-centered artificial liver support system in hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure：A nationwide prospective multicenter study in China．Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 2016, 275-281,.doi.org/10.1016/S1499-3872(16)60084-X.．

 

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[8]Karvellas CJ, Subramanian RM. Current evidence for extracorporeal liver support systems in acute liver failure and acute-on-chronic liver failure.Critical Care Clinics, 2016 Jul;32(3):439-51. doi: 10.1016/j.ccc.2016.03.003.

 

[9]Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, et al．High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial.Journal of Hepatol .2016; 64(1):69-78. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.018. 

 

[10]杨仙珊,周莉,李璐, 等.血浆透析滤过治疗时间对肝衰竭治疗效果的影响[J].临床肝胆病杂志, 2018, 34(5):1052-1054. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.025.

 

[11]闫国胜,李丽丽,姜少利, 等.不同吸附剂在双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭中的临床研究[J].中华肝脏病杂志, 2019, 27(1):51-55. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.01.011.

 

[12]李荣华,傅蕾,黄燕, 等.双重血浆分子吸附治疗肝衰竭的临床研究[J].中国现代医学杂志, 2018, 28(1):78-82. doi: 10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.015.

 

[13]焦运,关玉华,刘帅伟, 等.双重血浆分子吸附治疗慢加急性肝衰竭的临床研究[J].宁夏医科大学学报, 2015, 37(12):1426-1428,1432. doi: 10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.12.015.

 

[14]Che XQ, Li ZQ, Chen Z,  et al．Plasma exchange combining with plasma bilirubin adsorption effectively removes toxic substances and improves liver functions of hepatic failure patients. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2018; 22(4):1118-1125. doi: 10.26355/eurrev_201802_14400.

 

[15]张静,尹芳,罗贯虹, 等.血浆置换序贯双重血浆分子吸附治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效及短期生存分析[J].实用肝脏病杂志, 2019, 22(1):85-88. doi: 10.3969/j.issn.1672-5069.2019.01.023.

 

[16]钟珊,王娜,赵静, 等.血浆置换联合双重血浆吸附治疗提高慢加急性肝衰竭预后[J].中华肝脏病杂志, 2018, 26(10):744-749. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.10.003.

 

[17]李兰娟.肝衰竭与李氏人工肝进展[J].中华临床感染病杂志, 2017, 10(2):91-94. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.02.002.

 

[18] Kribben A, Gerken G, Haag S, et al．Effects of Fractionated Plasma Separation and Adsorption on Survival in Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure. Gastroenterology. 2012;142(4):782-789.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.056.

 

[19]    Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, et al．High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial. Journal of Hepatol. 2016;64(1):69-78. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.018. 

 

[20]Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E,et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Medicine. 2019 Oct 7. doi:10.1007/s00134-019-05783-y.

 

近一月ACLF的研究统计及简评

 

2019.11.21～2019.12.20在PubMed上共在线发表ACLF相关文献9篇，涉及诊断及预后、治疗与发病机制，具体分布见下图。

 

图.2019.11.21～2019.12.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布

 

1

 

Moreau R, Clària J, Aguilar F, et al. CANONIC Study Investigators of the EASL Clif Consortium, Grifols Chair and the European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF Clif). Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF. J Hepatol. 2019 Nov 25. pii: S0168-8278(19)30696-8. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.009. IF=18.948（机制）

 

简述：本研究首次采用高通量非靶向代谢组学方法对650例肝硬化急性失代偿患者（AD）、181例ACLF、43例代偿性肝硬化患者和29例健康受试者的血液样本进行研究。

 

发现38个代谢产物组成了ACLF独特的血液代谢物指纹，其强度随ACLF患者分级增加而增加，但在肾衰竭患者和非肾衰竭患者中相似，说明血液代谢指纹不仅反映了肾脏排泄的减少，还反映了细胞代谢的改变。

 

ACLF的代谢组学特征表现为：强烈的蛋白和脂肪分解、线粒体外葡萄糖代谢（糖酵解、磷酸戊糖途径和 D-葡萄糖醛酸途径）增多、线粒体脂肪酸β氧化受到抑制；糖酵解、糖异生产生大量有毒代谢产物并进入血液循环。

 

ACLF血液代谢指纹强度与患者血液炎症标志物（TNF-α、sCD206、sCD163等）呈正相关。可见在ACLF患者中，严重的全身炎症反应使患者主要代谢途径发生深刻改变，尤其是抑制了线粒体ATP产生，导致血液代谢物积累，这可能是ACLF患者发生器官衰竭的原因之一。

 

简评：ACLF发病机制复杂，目前系统性炎症反应假说得到认可，该研究首次通过代谢组学研究，证实系统性炎症反应在ACLF发生机制中发挥重要作用，并且发现系统性炎症反应可能是通过影响患者线粒体功能，抑制线粒体ATP产生，改变患者主要能量代谢途径发挥作用。

 

如能在预后系统中添加一些特征性血液代谢物标志物，可能会更好预测急性失代偿期肝硬化患者（无论有无ACLF）的预后。

 

2

 

Mahmud N, Hubbard RA, Kaplan DE. et al. Risk Prediction Scores for Acute on Chronic Liver Failure Development and Mortality. Liver Int. 2019 Dec 15. doi: 10.1111/liv.14328. IF=5.542（预测/预后）

 

简述：该研究对退伍军人健康管理局数据库中74 790例肝硬化患者进行了回顾性队列研究，采用logistics回归推导出肝硬化患者在3个月、6个月和12个月内发生ACLF的预测模型，及发生ACLF后28天和90天预后模型。

 

ACLF预测模型在各时间点对ACLF高危患者具有很好的识别能力；ACLF预后模型预测ACLF患者28天及90天死亡率表现优于现有ACLF预后模型（MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分）。

 

简评：本研究对74 790例病因、病程多样的肝硬化患者进行回顾性队列研究，开发了用于预测肝硬化患者在不同时间点发生ACLF风险的模型，可用于识别有ACLF风险的门诊患者，从而促进更密切的随访或更早的移植转诊，并有助于确诊为ACLF的患者作出决策，包括增加护理、加速移植评估。

 

但是本研究使用欧洲的ACLF诊断标，患者以白人及黑人为主，亚裔仅占1.3%，而病因方面以酒精性肝病，NAFLD 和HCV为主，HBV仅占2.4%，因此该模型更适合欧美人群，对于亚裔及HBV高流行地区人群预测预后效能有待验证。

 

3

 

Xiang X, Feng D, Hwang S, et al. Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming of impaired regeneration pathways in mice. J Hepatol.2019 Nov 28. pii: S0168-8278(19)30700-7. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.013.IF=18.948（机制）

 

简述：本研究成功建立了ACLF小鼠模型，发现IFN-γ/STAT1和IL-6/STAT3通路失调是导致ACLF小鼠肝再生严重受损的原因（IL-6和IL-22激活STAT3促进肝再生；而IFN-γ激活STAT1抑制肝再生）。

 

STAT1过度活化是由于强烈的天然免疫应答产生大量的IFN-γ所致。IL-22Fc可逆转STAT1/STAT3失衡状态，降低ACLF小鼠的死亡率；还可促进抗菌基因的表达（可能与抗凋亡蛋白BCL2表达增多有关）。

 

简评：该研究成功建立ACLF小鼠模型为ACLF机制、临床前研究提供良好基础。发现STAT1 /STAT3通路失调是抑制ACLF小鼠肝再生及细菌感染发生的机制，而IL-22Fc治疗可显著降低ACLF小鼠的死亡率。IL-22Fc或成为ACLF患者新希望！

 

4

 

R Rosenblatt, N Shen, Z Tafesh et al. The NACSELD-ACLF Score Accurately Predicts Survival: An External Validation Using a National Cohort. Liver Transpl. 2019 Nov 29. doi: 10.1002/lt.25696 IF=4.159（诊断/预后）

 

简述：该研究利用2005～2014年美国代表性数据库记录的1612 930例因肝硬化急性失代偿（AD）住院的患者数据，对北美终末期肝病协作组（North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease, NACSELD）-ACLF评分进行外部验证。

 

结果发现住院患者的存活率随着器官衰竭和感染的出现而下降。该研究验证了NACSELD-ACLF评分是预测美国以酒精性肝硬化为主要病因的失代偿期肝硬化（DC）患者短期生存的一个优秀、简单的床边工具。

 

述评：该研究回顾了全美10年间因AD入院的患者数据，样本量超过160万，证明NACSELD-ACLF评分是预测DC患者短期生存的一个优秀、简单的床边工具，但该结论仅能用于以酒精性肝硬化为主要病因的DC患者，仍无法解决NACSELD-ACLF评分的局限性，即不适用于慢性肝炎及肝硬化代偿期患者。因此亟待开发出一个具有良好普适性的ACLF诊断标准。

 

5

 

Z Xie, L Violetta, E Chen, et al. A prognostic model for hepatitis B acute-on-chronic liver failure patients treated using a plasma exchange-centered liver support system. J Clin Apher. 2019 Nov 26. doi: 10.1002/jca.21762. IF=3.088（预后）

 

简述：该研究回顾性分析2015年1月至2017年7月359例因ACLF住院并接受以PE为基础ALSS治疗的患者。通过对304例推导组患者分析，发现年龄、TBIL、ln(AFP)、HE评分、血钠水平、INR是短期预后的独立危险因素，据此建立了一个包含AFP的新预测模型｛APM：0.042×年龄＋TB (mg/dL) ×0.094＋1.228×INR－0.473×ln[AFP (μg/L)]｝，在建模组及后续包含101例患者的验证组均表现出良好的预测效能。

 

述评：ALSS是ACLF患者除肝移植外另一有效治疗方法，国内以PE为基础的ALSS应用最为广泛，但部分ACLF患者接受ALSS治疗后预后并未得到改善，APM模型可以筛选出ALSS治疗效果不佳的ACLF患者，尽早计划肝移植，从而改善这部分患者预后，并避免血浆等医疗资源及资金浪费。

 

但该研究为单中心回顾性研究，APM模型需经多中心大样本研究检验，并且探索是否可向其他病因的ACLF患者推广。

 

6

 

Arora V, Vijayaraghavan R, Maiwall R, et al. Paracentesis-induced circulatory dysfunction with modest-volume paracentesis is partly ameliorated by albumin infusion in ACLF. Hepatology. 2019 Dec 17. doi: 10.1002/hep.31071. IF=14.971（治疗）

 

简述：这是一项单中心前瞻性RCT研究，探索ACLF患者中等量（＜5L）放腹水（MVP）诱导循环障碍（PICD）的发生率和静脉输注白蛋白的作用，证实了PICD在ACLF患者中很常见，即使MVP也可能诱发。

 

静脉输注白蛋白降低了ACLF患者PICD、低钠血症、脑病和AKI的发生率，从而降低MVP术后28天的住院死亡率（62.5%.vs. 27.5%）；PICD（HR 3.09，P=0.01）和HVPG（HR 1.16，P=0.002）是ACLF患者28天预后的独立危险因素；不输注白蛋白则是ACLF患者在MVP术后第6天发生PICD的独立危险因素。

 

述评：本研究证实ACLF患者MVP非常容易诱发PICD（70%），而静脉输注白蛋白会降低ACLF患者PICD发生率，从而降低MVP术后28天的住院死亡率。

 

这一发现对ACLF患者的临床诊治具有指导意义，静脉输注白蛋白，配合血管活性药物，或腹水超滤浓缩回输可能进一步降低ACLF患者PICD的发生率。