编者按：液体生物学标志物在肝癌诊疗中前景广阔，涵盖风险分层、监测早诊、治疗决策及疗效监测等环节。尽管液体活检技术关注度持续提升，但其前瞻性临床验证仍显不足。目前，基于细胞游离DNA（cfDNA）的可操作变异检测已在特定场景进入临床，但绝大多数候选标志物仍需通过严谨的转化研究加以验证。近日，由美国得克萨斯大学西南医学中心Amit G. Singal教授、德国汉诺威医学院Anna Saborowski教授、美国密歇根大学Neehar D. Parikh教授及西班牙Biogipuzkoa健康研究所Jesus M. Banales教授共同撰写的综述性文章《The future of blood-based biomarkers in liver cancer》在Journal of Hepatology在线发表。该文系统回顾了基于血液的生物学标志物在肝细胞癌（HCC）与胆管癌（CCA）诊疗中的研发现状，指出液体活检技术正从概念验证走向前瞻验证，但绝大多数候选标志物尚未完成临床效用确证，真实世界落地仍取决于监管审批、报销路径与标准化实施。

文章发表封图

（DOI: 10.1016/j.jhep.2026.03.040）

原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第三大病因，5年生存率长期低于25%。HCC与CCA分别约占75%和15%，预后不佳源于诊疗连续体的多重短板：高风险人群识别不准、早期检出率低、预后判断粗放及治疗方案同质化。传统依赖影像学与组织学的模式存在侵入性强、成本高及操作者依赖性等局限。液体活检通过检测血液中外周血来源的肿瘤信号，为实现无创、动态、全周期管理提供了新思路。

风险分层：精准分层旨在最大化监测获益并最小化危害

肝细胞癌

现有工具如PAGE-B评分（HBV人群）已入指南，但非肝硬化MASLD人群缺乏专用模型。新兴血液标志物中，PLSec联合AFP、年龄等构建的PAaM评分，在美国两项大队列外部验证中将高危人群年发病率界定为5.3%–6.2%（低危0.6%–0.8%），且不受病因影响。多基因风险评分（如PNPLA3组合）在MASLD人群中AUC仅0.65，增量价值有限。miRNA特征（如6-miRNA组合）在临床诊断前12个月检测HCC的敏感性（29.6%）优于AFP（7.4%），但需大样本验证。

胆管癌

PSC患者终生CCA风险约20%，但现有工具不足。血清细胞外囊泡（EV）蛋白（CRP、纤维蛋白原、FRIL、PIGR）在PSC癌变前人群的AUC达0.91，显著优于CA19-9（AUC 0.65）。胆汁ctDNA检测虽发现KRAS等突变，但与风险关联不一致，提示复杂性。当前主要瓶颈在于采样距发病间隔异质性大，个体预测价值待考。

监测与早诊：早期诊断是改善预后的关键

肝细胞癌

B超敏感性受肝病背景及操作者影响。AFP联合B超虽优于单用，但仍不足。GALAD等蛋白组合（整合AFP-L3、DCP、性别、年龄）对早期HCC合并敏感性70.1%–74.1%，特异性83.3%–87.2%，美国TRACER试验（>5000人）正通过RCT对比其与B超检查的效能。更具突破性的液体活检技术表现亮眼：HelioLiver（28甲基化标记+AFP/AFP-L3/DCP+人口学）在CLIMB研究中，对任意分期及≤2 cm极早期HCC敏感性分别为48%和29%（B超均为28%和0%），特异性88%（B超94%）。Oncoguard Liver在ALTUS研究中早期HCC敏感性66.7%（B超22.2%）。此外，DELFI片段组学、EV多组学在小型研究中AUC>0.90，但需外部验证。

胆管癌

PSC监测中MRI/MRCP联合CA19-9敏感性不足，且CA19-9受 Lewis 抗原缺失限制。血清EV蛋白组合（CRP+FRIL）早诊AUC 0.94；CRP+FGL-1鉴别iCCA与HCC的AUC达0.96。代谢组学（6脂质模型区分iCCA/HCC，AUC 0.98）及特定EV表型（Annexin V+CD44v6+联合AFP准确率100%）亦展现潜力。然而，这些标志物多处于回顾性或小前瞻阶段，且CCA异质性高，标准化难度大。

预后判断：预后标志物反映肿瘤生物学行为

肝细胞癌

AFP>1000 ng/mL是移植排除标准；AFP-L3>5%、DCP升高亦预示不良生存。cfDNA甲基化评分及术前cfDNA水平可独立预测转移与总生存期（HR 1.55–4.5），但需大队列复制。免疫联合治疗中，高cfDNA水平与低缓解率相关，TERT突变提示生存更差。

胆管癌

CA19-9关联亚临床转移风险。血清EV蛋白谱、细胞外基质重塑标志物（PRO-C3 AUC 0.87）及循环肿瘤细胞（≥2个提示预后差）具预后价值，但除CA19-9外均未常规应用。

治疗选择与疗效监测：精准治疗依赖生物学标志物筛选获益人群

肝细胞癌

仅Ramucirumab获AFP>400 ng/mL伴随诊断批准用于二线治疗。REFLECT试验提示高FGF21水平者可能从仑伐替尼获益更多。免疫检查点抑制剂缺乏可靠血液预测标志物，组织研究中发现的免疫相关基因特征尚未转化为临床可用的液体活检指标。

胆管癌

一线免疫联合化疗已成标准，但缺乏疗效预测标志物。二线治疗高度依赖ctDNA指导靶向：约40% iCCA存在FGFR2融合、IDH1 R132等可操作变异。血浆ctDNA与组织检测一致性在IDH1/BRAF V600突变达87%–100%，FGFR2融合约85%，但肿瘤分数<1%时漏检增加。因此，液体活检目前主要作为组织不足时的补充。值得注意的是，胆汁cfDNA在诊断恶性胆管狭窄及检测变异方面表现优于血液，是极具潜力的“液体活检新源泉”。动态监测ctDNA可早期发现靶向治疗耐药突变（如FGFR2继发突变），指导后续方案调整。

微小残留病（MRD）：旨在识别根治术后亚临床残留病灶

肝细胞癌

术后ctDNA阳性与无复发生存期（RFS）恶化显著相关（HR 2.2–27），并可较影像提前4个月预警复发。EV及循环肿瘤细胞检测亦具潜力，但队列规模小且异质性高。

胆管癌

STAMP辅助化疗队列显示，纵向ctDNA动态是R0切除eCCA复发的强预测因子，其效能优于CA19-9（HR可达6.7）。但放射学确诊复发时ctDNA阳性率仅约70%，基于此升阶治疗能否改善结局仍缺RCT证据。与结直肠癌相比，ctDNA在肝胆肿瘤MRD中的预后价值关联较弱，临床应用需谨慎。

研究者说

- Amit G. Singal教授 -

美国得克萨斯大学西南医学中心

当前肝癌液体活检研究仍面临多重现实掣肘：早期肿瘤循环标志物丰度低、检测平台与判读标准尚未统一、慢性肝病背景下的高假阳性风险、回顾性设计的频谱偏倚，以及卫生经济学证据与医保支付路径的缺失，共同制约着临床转化步伐。面向未来，突破的关键在于夯实三大支柱：建设国际性、注释完备的前瞻性生物样本库，支撑纵向多组学整合分析；开展以“净获益”为核心的随机对照试验，系统评估过度诊断、心理负担与经济负担等综合影响；推进细胞外囊泡与循环肿瘤DNA的标准化提取、检测与报告体系建设，在提升检测质量的同时压缩成本、缩短报告周期。

值得期待的是，DELFI片段组学、多组学融合等技术正持续提升检测准确性并降低费用，为液体活检重塑肝癌诊疗范式注入动力。尽管目前仅有少数血液标志物进入成熟临床应用阶段，但凭借其客观、可及、可重复的独特优势，这类技术有望贯穿肝癌预防、筛查、诊断与疗效监测全链条。未来唯有坚持以临床效用为导向，依托多学科协作，逐一攻克技术、验证与实施层面的壁垒，方能将实验室发现转化为真正惠及患者的个体化精准诊疗策略，最终显著改善肝癌患者的生存预后。

▌原文链接：

Amit G. Singal, Anna Saborowski, Neehar D. Parikh, et al. The future of blood-based biomarkers in liver cancer. Journal of Hepatology, Articles in Press, July 02, 2026.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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