编者按

 

肝内胆汁淤积症（IHC）是一种普遍存在于慢性肝病人群的临床症候群，虽然早期多无症状，但持续进展可导致乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等表现，严重影响患者预后。因此在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测并及时干预。《国际肝病》特此总结相关研究进展及指南共识更新，供读者学习参考。

 

01

IHC持续进展加重肝脏病变，影响患者预后，应尽早治疗

 

肝内胆汁淤积症（IHC）普遍存在于各种慢性肝病，2015年统计数据显示上海市住院慢性肝病患者IHC发病率达到了10.26%，且发生率随年龄增加呈上升趋势^[1]。早期欧洲开展的一项纳入2520例患者的多中心研究显示，初次诊断的慢性肝病患者中35%出现IHC^[2]。所以需要重视慢性肝病人群的IHC监测。

 

持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作还可导致其他系统的严重并发症发生，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等，最终致使多系统损伤。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。

 

此外，近年来越来越多的数据表明IHC治疗时机应该前移，尽早治疗可实现更多获益。在早期血清碱性磷酸酶（ALP）和γ -谷氨酰转移酶（GGT）异常时就应考虑治疗，而无论患者有无症状。IHC的治疗不仅要考虑疗效和安全性，而且要注重患者治疗的依从性和生活质量的提高。

 

02

ALP和GGT升高是IHC早期特征性表现，亦是主要诊断指标

 

IHC是一组临床症候群，早期往往无症状，仅表现为ALP和GGT升高，随着病情进展可出现高胆红素血症（图1）。对于慢性肝病合并IHC人群，除原发疾病相关临床症状外，肝内胆汁淤积还可引起乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，重症患者可进一步出现黄疸、皮肤瘙痒、脂肪泻、黄色瘤、骨质疏松和粪便颜色变浅等表现。

 

图1. 肝内胆汁淤积的进程

 

胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、ALP和GGT明显升高，其中以ALP反映胆汁淤积的特异性最高。ALP由肝细胞合成，经胆道排泄。当肝细胞受损时，胆道排泄不畅可使ALP返流入血增加，同时毛细胆管内压增高进一步诱发ALP产生增多，淤积的胆汁酸可加剧ALP自脂质膜析出，最终使IHC患者血清ALP明显增高。此外，GGT增高较其他血清酶出现得更早，持续时间更长，是肝内胆汁淤积敏感性最高的指标。

 

虽然目前IHC诊断标准尚存争议，需要根据临床表现及体征、生化、病原学、病因学、血清学、血清免疫学、基因组学、影像学（超声、CT及MRI）和肝组织病理学检查等进行综合诊断，但我国指南和共识一致推荐ALP和GGT升高作为主要诊断指标，通常ALP>1.5×ULN，GGT>3×ULN即可判断存在IHC[3,4]。临床可结合患者症状或体征判断是否需要进行治疗（图2）。

 

图2. 胆汁淤积性肝病诊断及鉴别诊断流程^[3]

 

03

推荐SAMe治疗慢肝合并IHC，患者可实现多重获益

 

IHC的治疗目标是改善肝脏功能、缓解症状及延缓疾病进展。腺苷蛋氨酸（SAMe）是一种增加胆汁分泌类药物，不仅可降低IHC患者的胆汁淤积指标和症状，而且可缓解普遍存在的情绪负担^[5]，被广泛推荐用于IHC治疗，也同样适用于慢性肝病合并IHC人群。

 

基于三大作用机制（促转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe不仅可保护细胞膜和修复肝内胆管、抗氧化和解毒、促进肝细胞合成和修复，还可改善抑郁、疲乏和睡眠障碍，参与免疫调节，抗纤维化和延缓肝硬化进展，为患者带来多重获益。

 

（1）病毒性肝炎合并IHC

 

一项多中心、随机、开放标签研究比较慢性病毒性肝炎合并IHC（Tbil>2×ULN，持续1周以上）患者接受SAMe或茵陈素加天丹参酮治疗（TCR）的效果，结果表明SAMe治疗组各项肝酶和胆酶指标应答率显著高于对照组^[6]。此外，王琛等人发现SAMe治疗慢性HBV感染孕妇亦有很好的疗效和安全性：口服SAMe 2周后，GGT和ALT均显著降低，且无皮疹、瘙痒、胃肠道反应等不良反应，孕早期用药对妊娠结局无明显不良影响^[7]。

 

图3. SAMe有效改善各项肝功能指标：相比TCR和未治组^[6,7]

 

（2）慢性酒精性肝病合并IHC

 

一项前瞻性、观察性、多中心研究纳入243名慢性酒精性肝病合并IHC患者，所有患者口服SAMe 800～1000 mg/d，持续6周。结果显示，相比基线，患者肝功能生化指标（TBil、SCB、ALP、GGT、ALT和AST）显著降低（P<0.0001），患者健康、经济负担显著改善（P<0.00001），休假天数、门诊就诊次数和因病休假天数减少，IHC症状和体征（疲劳、黄疸和瘙痒）显著降低（P<0.05）^[8]。

 

图4. SAMe显著降低各项肝功能生化指标和减少患者休假天数^[8]

 

此外，SAMe亦被写入我国《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》，推荐用于改善酒精性肝病患者的临床症状和血清生物化学指标^[9]。

 

（3）药物性肝损伤合并IHC

 

一项评估SAMe治疗血液肿瘤化疗后急性肝衰竭的研究，初始阶段患者静脉或肌肉注射SAMe（400～1200 mg/d，2周），维持治疗阶段口服SAMe（800～1600 mg/d，4周）。结果显示，IHC患者症状和体征（疲劳、黄疸和瘙痒）在治疗2周后改善或缓解，并在整个研究过程中持续改善；无抑郁情绪患者比例从基线时的39.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%；肝酶（TB、ALT和AST）在治疗后14天和42天显著降低；GGT水平在第14天显著降低；使用SAMe治疗后，毒性产物丙二醛指标显著改善，接近正常水平^[10]。

 

图5. SAMe 2周降低胆酶水平和改善情绪、疲劳等问题^[10]

 

同样，SAMe被写入《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》，推荐用于ALP升高的胆汁淤积型药物性肝损伤^[11]。

 

（4）肝癌合并IHC

 

一项针对肝癌左半肝切除患者的研究，在基础治疗相同的情况下，给予试验组术中静脉注射SAMe，术后两组常规注射SAMe治疗5天。结果显示试验组术后肝功能损伤减轻，TBil和DBil水平显著低于对照组（P＜0.05）；肝再生显著，术后肝再生率（LRR）和IL-22表达显著高于对照组^[12]。一项比较SAMe与多烯磷脂酰胆碱+门冬氨酸鸟氨酸用于肝切除术患者的研究表明，SAMe组术后ALP和GGT水平显著低于对照组（P＜0.05）^[13]。

 

图6. SAMe显著降低肝癌患者术后TBil、DBil、ALP和GGT水平^[12,13]

 

此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）撰写的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》亦推荐SAMe用于利胆治疗（Ⅰ级专家推荐）^[14]。

 

小结

 

慢性肝病合并IHC普遍存在，早诊早治是改善患者预后的关键，需要重视早期和全程监测。SAMe兼具改善肝功能和情绪障碍等多重作用，适用于不同肝病人群，是慢性肝病合并IHC的优选方案，临床推荐剂量为1～2 g/d，肌肉或静脉注射，根据病情严重程度可酌情加量，病情稳定后可以改为片剂进行维持巩固治疗。期待SAMe为更多肝病患者带来临床获益！

 

参考文献：

 

[1] 曹旬旬, 高月求, 张文宏, 等. 基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查研究[J]. 中华肝脏病杂志 , 2015, 23(8): 569-573. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.08.003.

 

[2] Bortolini DM, Almasio P, Bray G, et al. Multicentre survey of the prevalence of intrahepatic cholestasis in 2520 consecutive patients with newly diagnosed chronic liver disease[J]. Drug Investigation, 1992, 4(4): 83-89. DOI: 10.1007/BF03258368

 

[3] 国家感染性疾病临床医学研究中心. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(2):137-146. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220119-00033.

 

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[5] Onorato A, Napolitano A, Spoto S, et al. S-adenosylmethionine supplementation may reduce cancer-related fatigue: a prospective evaluation using the FACIT-F questionnaire in colon cancer patients undergoing oxaliplatin-based chemotherapy regimens[J]. Chemotherapy, 2021, 66(5-6):161-168. DOI: 10.1159/000517376.

 

[6] Bao-en, W. Ademetionine 1,4 Butanedisulphonate vs Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Hepatocellular Jaundice Complicating Chronic Viral Hepatitis. Clin. Drug Investig. 21, 765–773 (2001). https://doi.org/10.2165/00044011-200121110-00004[7] 王琛,张在慧,陶承静. 腺苷蛋氨酸肠溶片对乙型肝炎病毒感染孕妇孕早期轻度肝损伤的保护作用研究[J]. 中国基层医药,2020,27(23):2821-2824. DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2020.23.002.

 

[8] Choudhuri G, Singh T. Heptral? (Ademetionine) in patients with chronic alcoholic liver disease: Results of a multicentre observational study in Indian patients. Int J Res Health Sci [Internet]. 2014 Jul 31;2(3):831-41. Available from http://www.ijrhs.com/issues.php?val=Volume2&iss=Issue3

 

[9] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 酒精性肝病防治指南(2018更新版)[J]. 中华肝脏病杂志,2018,26(3):188-194. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.03.007.

 

[10] Larionova VB, Snegovoy AV. Correction possibilities of drug-induced liver toxicity in the treatment of patients with blood system tumors. Oncohematology. 2020;15(4):65-81. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81.

 

[11] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2023,31(4):355-384. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176-1.

 

[12] 李阳,刘子荣,张雅敏. 术中应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸对成人左半肝切除术后残肝功能及再生的影响. 中华普通外科杂志,2018,33(11):955-957.[13] 王元喜,李志伟,蔡烈,等. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸在肝癌手术中护肝疗效的研究. 中国医药指南,2012,10(2):125-126.

 

[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022. 人民卫生出版社，2022年11月，ISBN：9787117333887.

 

 

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